长期以来，人们已经认识到阿尔茨海默病对不同脑区的影响各异，而tau蛋白——一种已知会“行为异常”的蛋白——在该疾病中扮演着重要角色。正常情况下，tau蛋白有助于稳定神经元，但在阿尔茨海默病中，它开始错误折叠并在神经元内形成缠结。随后，tau蛋白在大脑中扩散，形成有毒的聚集体，损害神经元功能并最终导致细胞死亡。
像内嗅皮层和海马体这样的脑区较早受到tau缠结的影响，而其他区域如初级感觉皮层则对该疾病表现出较强的抵抗力。
为了更好地理解这种选择性脆弱性（SV）或抵抗力（SR），研究人员一直致力于通过基因关联和转基因研究来识别阿尔茨海默病的风险基因。然而，过去的研究未能清晰地揭示遗传风险因素的位置与相关tau病理之间的联系。
现在，加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员通过结合脑成像、遗传学和先进的数学建模，提供了一种强大的新视角，迈出了回答这一问题的重要一步。这项研究于7月9日发表在《Brain》期刊上，展示了多种不同的途径，风险基因通过这些途径在阿尔茨海默病中赋予脆弱性或抵抗力。
研究引入了一个名为扩展网络扩散模型（eNDM）的疾病传播模型。研究人员将该模型应用于196名处于阿尔茨海默病不同阶段个体的大脑扫描数据。他们从扫描结果中减去模型预测的部分，剩下的部分被称为“残差tau”，指向那些除了脑连接以外还有其他因素影响tau积累的区域——在本研究中即为基因。
利用Allen Human Brain Atlas的大脑基因表达图谱，研究人员测试了阿尔茨海默病风险基因在解释实际和残差tau模式方面的程度。这使他们能够区分依赖或独立于大脑连接性的遗传效应。
“我们把我们的模型看作tau蛋白的Google地图，”高级研究作者、UCSF放射学与生物医学影像教授Ashish Raj博士表示，“它预测了蛋白质接下来可能去往何处，使用的是健康人群的真实脑连接数据。”
颠覆传统观点：tau如何在大脑中移动
研究团队发现了四种基于其预测tau程度和方式的不同基因类型：网络对齐脆弱性（SV-NA），这些基因促进tau沿脑网络扩散；网络独立脆弱性（SV-NI），这些基因以与连接性无关的方式促进tau积累；网络对齐抵抗力（SR-NA），这些基因帮助保护易受tau热点影响的区域；网络独立抵抗力（SR-NI），这些基因在通常路径之外提供保护——就像隐藏在不太可能地方的盾牌。
“与脆弱性相关的基因处理压力、代谢和细胞死亡；与抵抗力相关的基因参与免疫反应和清除β淀粉样蛋白——这是另一种阿尔茨海默病的罪魁祸首，”第一作者、UCSF博士后研究员Chaitali Anand博士表示，“本质上，使大脑某些部分更有可能或更不可能受到阿尔茨海默病影响的基因通过不同的任务工作——一些控制tau如何移动，另一些则处理内部防御或清理系统。”
这项研究建立在UCSF另一项近期研究的基础上，该研究于5月21日发表在《Alzheimer’s & Dementia》上，表明tau并不随机移动或被动扩散，而是沿着脑网络路径以特定的方向偏好传播。
通过一个名为网络扩散模型（NDM）的微分方程系统，研究团队展示了tau在相连脑区间传播的动力学过程，挑战了tau仅通过细胞外空间扩散或从垂死神经元泄漏的传统观点。
“我们的研究表明，tau通过突触传递，在轴突投射中沿着主动运输过程传播，而非被动扩散，并利用神经网络中的逆行方向进行传播，”Raj实验室博士后研究员Justin Torok博士表示。
在当前研究中，基于网络的分析补充了现有方法，用于验证和识别基因决定的选择性脆弱性和抵抗力。独立于网络响应的基因具有不同于与网络协同响应基因的生物学功能。
“这项研究提供了一张充满希望的路线图：将生物学与脑图谱融合，为理解和最终阻止阿尔茨海默病提供更智能的策略，”Raj表示，“我们的发现为阿尔茨海默病的脆弱性特征提供了新的见解，可能有助于识别潜在的干预目标。”
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