超过30年来，研究人员一直专注于清除大脑中被认为引发阿尔茨海默病的淀粉样蛋白斑块——这些斑块是由粘性蛋白质组成的团块，被认为会触发记忆丧失和认知能力下降的连锁反应。然而，西北大学医学院的一项新研究提出了一种不同的策略：与其只依赖昂贵的药物来清除斑块，为什么不帮助大脑自身的免疫系统更高效地完成这项工作？
该研究于3月6日发表在《自然医学》杂志上，显示了大脑的免疫细胞——小胶质细胞在阿尔茨海默病治疗中比以前认为的更具潜力。当正确激活时，这些细胞不仅能够清除有害的斑块，还能帮助恢复更健康的脑部环境。
“这可能会重塑我们治疗阿尔茨海默病的方式，”资深作者、西北大学范伯格医学院神经学教授大卫·盖特博士表示。“我们或许可以通过靶向免疫系统来提高治疗效果，而不仅仅依赖药物。”
这一研究之所以重要，是因为目前针对淀粉样蛋白的药物（如FDA批准的抗体疗法）价格昂贵，可能有副作用，并且只能带来有限的改善。此外，早期开发阿尔茨海默病疫苗的努力因患者出现危险的脑肿胀而失败。因此，尽管取得了一些进展，许多专家认为这些治疗方法并不能治愈该疾病。
这项新研究的不同之处在于，它分析了接受过淀粉样蛋白靶向治疗的真实人类脑组织。通过一种名为空间转录组学的新方法，科学家得以精确定位大脑中某些基因的活性以及不同类型的小胶质细胞对治疗的反应。这种近距离观察在此前是不可能实现的。
他们检查了25人的脑组织样本：其中6人没有阿尔茨海默病迹象，6人患有阿尔茨海默病但未接受治疗，13人患有阿尔茨海默病并接种了抗淀粉样蛋白疫苗。在接受治疗的组别中，7人表现出强烈的治疗反应（大量斑块被清除），而6人仅显示出有限的效果。
通过比较这些组别，研究人员发现一些小胶质细胞在清除斑块方面比其他细胞更有效。最活跃的小胶质细胞具有某些基因的开启状态，包括TREM2和APOE——这两种基因已知会影响阿尔茨海默病的风险。新的发现表明，在对治疗反应良好的人群中，其小胶质细胞不仅能更有效地清除斑块，还能在完成后恢复到“修复”状态。这表明免疫系统不会在治疗后持续处于过度活跃状态，而是能够适应变化。
“这是一个重大突破，”盖特说。“领域内的一大担忧是，那些被激活以对抗淀粉样蛋白的免疫细胞是否会停留在攻击性状态并造成更多伤害。但我们发现，小胶质细胞可以回归正常功能，甚至可能帮助修复大脑。”
这项研究还进一步支持了淀粉样蛋白级联假说，该假说将疾病的进展比作多米诺骨牌效应。如果能在淀粉样蛋白斑块触发下一阶段（特别是tau蛋白的传播，这是更直接导致记忆丧失的因素）之前将其移除，就有可能在阿尔茨海默病发作前阻止它。
盖特指出，这就是为什么早期治疗至关重要的原因。“如果等待太久，tau蛋白已经扩散，损害已经造成。但如果早期干预，你可能会阻止整个多米诺效应。”
那么，下一步是什么？研究表明，成功治疗的关键可能在于了解这些免疫细胞的遗传构成。最终，医生或许可以直接靶向或增强特定类型的小胶质细胞，而不是给患者使用广谱药物。
目前，还没有办法精确靶向这些免疫细胞，但每年都有新技术在开发。随着这类研究的发展，科学家希望设计出能够激活大脑最佳防御机制的疗法，赋予它们从内部对抗阿尔茨海默病的工具。
主要作者林恩·范·奥尔斯特表示，这项研究带来了真正的希望。“我们发现了明确的遗传信号，解释了为什么有些人对治疗反应良好，而另一些人则不然。这可能会在未来带来更好、更个性化的治疗方法。”
总之，这项研究通过展示大脑自身免疫系统可能是更有效的阿尔茨海默病治疗的关键，推动了该领域的发展。未来的疗法可能不再只是试图用药物去除有毒斑块，而是专注于增强小胶质细胞的天然功能，甚至帮助大脑在过程中自我修复。
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