男性和女性并非生来就具有相同的心脏疾病风险，几十年来，科学家们一直试图解释其中原因。北卡罗来纳大学教堂山分校的一项新研究在《基因与发展》杂志上发表，提供了一个答案：女性心脏依赖于一种分子保护机制，而男性心脏在很大程度上可以不需要这种机制——当这种保护被移除时，女性心脏会衰竭，而男性心脏仍能继续跳动。
这种保护机制是一种名为DDX3X的蛋白质，它是一种编码在X染色体上的酶。UNC研究团队在小鼠模型中发现，从发育中的心肌细胞中删除DDX3X对雌性胚胎是致命的，它们会在孕期中期因心力衰竭而死亡。而携带相同基因缺失的雄性同伴则正常发育并存活至出生。
"同样的基因变化根据性别产生了完全不同的结果，"该研究的主要作者、北卡罗来纳大学教堂山分校Frank L. Conlon实验室的研究员Kayla K. Mason表示，"对女性心脏而言，DDX3X是必不可少的。对男性心脏而言，它是可有可无的。这种对比揭示了性别如何在最基本层面塑造心脏发育。"
翻译问题，而非蓝图问题
基因携带着构建身体的指令，但这些指令仍需被读取——复制到信使RNA中，然后翻译成工作蛋白质。Mason和她的同事发现DDX3X作用于这一经常被忽视的翻译过程的最后一步。
使用一种能精确映射蛋白质与RNA结合位置的技术，研究团队发现DDX3X优先与一类特定的心脏信息结合：那些具有长而紧密折叠的"前端"(5'非翻译区)的信息，这些区域对细胞的蛋白质制造机制来说难以通过。研究表明，DDX3X的工作原理就像分子破冰船——解开这些打结的结构，使核糖体能够进入并构建蛋白质。
女性心脏自然携带比男性心脏更多的DDX3X，因为该基因逃过了通常在女性中使一条X染色体沉默的过程。研究认为，这种额外的剂量正是女性心脏依赖的，用于翻译构建心脏所需的一组高要求基因。
当研究人员移除DDX3X时，这些难以翻译的蛋白质的产生崩溃了。受影响的包括控制心肌组装的主调控因子以及使心脏跳动的电-机械信号传导——包括SRF、RYR2和钾通道KCNH2。雌性胚胎的心脏发育出紊乱的肌纤维，心跳不规律，最终衰竭。
对人类患者的临床意义
这些发现与医生在临床上已经观察到的情况相呼应。先天性心脏缺陷在不同性别间的频率和严重程度经常不同，而DDX3X控制的几种特定蛋白质已经与性别偏向的心脏疾病相关联——从长QT心律失常到心肌病。
这项研究也直接关联两种人类疾病。在特纳综合征中，女孩出生时只有一条X染色体，约90%的活产婴儿患有先天性心脏病。在DDX3X综合征中（一种由该基因突变引起的疾病），心脏缺陷出现在部分患者中——几乎总是女孩。UNC的小鼠模型复制了这种仅限女性的模式，为长期缺乏解释的谜题提供了一个机制。
"这是思考心脏性别差异的一个新范式，"资深作者、UNC McAllister心脏研究所教授Frank L. Conlon表示，"它表明X连锁基因可以通过控制蓝图被读取的效率，而非改变蓝图本身来塑造心脏发育。Kayla的工作重新定义了我们应该在何处寻找性别偏向性心脏病的起源。"
发现背后的研究者
这项研究由Mason领导，她设计并执行了核心实验，分析了数据并共同撰写了论文。她的工作融合了一套不寻常的广泛方法——蛋白质相互作用映射、定制的基因工程小鼠、RNA结合图谱、核糖体谱分析、定量蛋白质组学和基于细胞的报告基因检测——构建了DDX3X通过选择性控制翻译来保护女性心脏的证据。Mason的研究部分得到了美国国立卫生研究院培训基金的支持。
接下来的研究方向
研究团队提出，DDX3X可能是更广泛的一类性别偏向性RNA结合蛋白中的一员，这些蛋白可能有助于解释为什么心脏——以及其他器官——在女性和男性中发育和衰竭的方式不同。作者写道，理解这些调控层面最终可能为诊断和治疗先天性心脏病提供针对性别的方法。
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