一项大型真实世界研究表明，司美格鲁肽的心血管益处可能与患者接受的剂量关系更为密切，而非他们减掉的体重，这为该药物如何保护心脏健康提供了新的见解。
研究：司美格鲁肽心血管结果与达到的剂量比实现的体重减轻更为一致。图片来源：KaterynaBorodina/Shutterstock.com
根据发表在《npj心血管健康》杂志上的一项新回顾性研究，患者接受的司美格鲁肽剂量可能比他们减掉的体重对长期心脏健康更为重要。
真实世界数据探索司美格鲁肽的心血管效应
肥胖以体内脂肪过度积聚为特征，是心血管疾病及相关死亡的主要风险因素。包括司美格鲁肽在内的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂在减轻体重、改善血糖控制和提供心脏代谢益处方面显示出巨大前景。
司美格鲁肽的这些多样化治疗效果引发了一个关键的机制问题，即这些效果是否沿着单一轴线对齐，或者该药物是否提供了与达到的减重幅度无关的独立心血管益处。
司美格鲁肽介导的体重减轻不仅取决于药物剂量。多种因素可能影响最终治疗结果，包括治疗依从性、耐受性、代谢特征和患者的既有健康状况。
考虑到这种多因素参与以及体重减轻代表一种复合生理反应的事实，美国健康技术公司nference的研究人员假设，司美格鲁肽介导的体重减轻和心血管保护不一定相互关联，体重减轻的程度可能无法预测心血管结果。
为了验证这一假设，研究人员分析了来自一个联合的、去标识化的美国电子健康记录网络的纵向临床数据，该网络包含47,199名至少有一种记录在案的基础心血管疾病的开始使用司美格鲁肽的患者。
共有12,519名患者符合主要剂量分析的纳入标准，他们开始使用司美格鲁肽后前两年的剂量递增和体重变化的临床数据与随后两年的心血管结果进行了关联评估。
更高司美格鲁肽剂量与更好的心脏结果相关联
分析显示，在治疗的前两年达到更高司美格鲁肽剂量的患者也减掉了更多体重，剂量每增加1毫克，体重额外减少3.15%。
更为重要的是，在此期间达到更高最大司美格鲁肽剂量（1.7毫克或更高）的患者，在随后两年内全因死亡率、复合心血管事件、脑血管疾病和心力衰竭的风险显著低于那些最大剂量保持在0.25毫克至1.0毫克之间的患者。
随后，研究人员检查了这些心血管益处是否可以用患者减掉的体重来解释。虽然在前两年内达到的最大体重减轻与随后随访期间改善的血糖控制和更低的血压密切相关，但与全因死亡率或复合心血管事件风险降低并无显著关联。这些发现表明，研究中观察到的心血管益处与达到的司美格鲁肽剂量比单独的体重减轻更为密切。
为了将这些发现置于更广泛的临床背景下，研究人员还将司美格鲁肽与其他常用处方抗糖尿病药物进行了比较。在倾向性匹配分析中，与二甲双胍、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂治疗相比，司美格鲁肽治疗与较低的多种心血管结果发生率相关。
由于达到的司美格鲁肽剂量似乎比达到的最大体重减轻与心血管结果更为密切，研究人员探讨了该药物是否可能对心脏产生直接作用。对全身体单细胞图谱和公开可用的转录组数据集的分析显示，心脏组织中特别是心肌细胞和心脏内皮细胞中GLP1R转录本表达相对较高。虽然这些发现为直接心脏机制提供了生物学合理性，但它们并未证明功能性受体活性或确认司美格鲁肽直接作用于这些细胞。
心脏益处可能超出减重范围
研究结果表明，与司美格鲁肽相关的心血管益处可能无法完全通过患者服药期间减掉的体重来解释。相反，结果表明，通过患者达到的最大剂量反映的治疗暴露可能更好地捕捉到长期心血管保护的潜在机制。
这些观察结果支持越来越多的证据表明，司美格鲁肽的效果超出了体重管理和血糖控制的范围，同时也强调了仅靠体重减轻可能不足以作为预测心血管益处的替代指标。然而，由于这是一项回顾性观察研究，研究结果无法确定更高的司美格鲁肽剂量直接导致了改善的心血管结果，未测量的混杂因素可能影响了观察到的关联。
未来研究将测试司美格鲁肽的心脏机制
虽然这些发现引发了司美格鲁肽的心血管益处可能超出其对体重减轻影响的可能性，但作者强调，潜在机制仍不清楚。他们建议未来的研究应调查累积药物暴露、峰值药物浓度和治疗依从性如何促进心血管保护，以及心脏和心外膜脂肪组织中的GLP-1信号传导是否起直接作用。
该研究有几个局限性。作为电子健康记录的回顾性分析，它容易受到选择和确定偏倚的影响，心血管状况和结果主要使用ICD诊断代码识别，这可能并不总是反映专家确认的诊断。此外，所有参与者在基线时至少有一种记录在案的心血管疾病，这限制了研究结果对没有既有心血管疾病的患者的普遍适用性。
研究人员也没有直接考虑治疗持续时间和依从性，这两者都已知会影响长期结果。此外，包括体重、糖化血红蛋白A1c和血压在内的实验室和生理测量仅对部分患者可用，这可能影响了一些分析。需要前瞻性研究来确定观察到的关联是否反映了司美格鲁肽暴露的直接影响，或与治疗模式和患者特征相关的其他因素。
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