健康的社会决定因素——如社会经济地位(SES)和种族与族裔——强烈影响健康。社会经济地位较低或处于边缘身份的个体往往更早发病且寿命更短。"表观遗传时钟"用于测量生物衰老，并越来越多地用于研究健康衰老，但尚不清楚哪些时钟对社会不平等最为敏感。本文进行了开放科学框架预注册的系统性回顾和元分析，研究了140项研究(N=65,919；1,065个效应量)中社会经济地位、种族与族裔与三代表观遗传时钟的关联。我们从2024年2月至2025年9月在PubMed、PsycINFO、Web of Science、medRxiv和bioRxiv上进行了检索。符合条件的研究包括自2013年以来以英语发表的实证文章，研究对象为非临床人群，报告了至少一个相关关联。社会经济地位与生物衰老的关联在不同代际的表观遗传时钟之间存在差异(F(2)=178.10，P<0.001)，第一代时钟的效应最弱(r=-0.03，95%置信区间(CI)[-0.04, -0.01]，P<0.001)，而第二代(r=-0.11，95% CI[-0.12, -0.09]，P<0.001)和第三代时钟(r=-0.13，95% CI[-0.15, -0.11]，P<0.001)的效应更强。性别、组织和阵列对结果影响很小，发表偏倚可忽略不计。局限性包括技术细节报告不一致和高收入国家数据过度代表。研究结果表明，更新的时钟对社会不平等更为敏感。
社会经济地位较低或处于边缘种族和族裔身份的个体往往更早出现慢性疾病和寿命更短。这些因素被认为是根本性的，因为它们塑造了对广泛健康相关条件的暴露，包括资源获取、环境危害和慢性压力。一种解释这些差异的假设是，社会劣势加速了生物衰老过程。生物衰老是指随着时间推移，细胞、组织和器官的完整性和恢复能力逐渐丧失。虽然没有测量生物衰老的黄金标准，但一种名为"表观遗传时钟"的机器学习衍生的DNA甲基化(DNAm)算法被广泛研究并验证为预测人类群体健康寿命的生物标志物预测因子。这些算法正成为社会健康决定因素研究中的重要工具，研究人员利用它们追踪健康风险的生物嵌入。
表观遗传时钟是通过从全基因组DNAm模式建模生物衰老的代理测量而开发的。结果是一个预测算法，当应用于新样本的DNAm数据时，返回一个表示生物衰老进展或速度的数值。在此一般方法中，现在有多个"代际"的时钟。第一代表观遗传时钟是通过建模个体之间在时间年龄(即自出生以来的时间)上的差异而开发的。第一代表观遗传时钟估计生物年龄为一个人的DNAm模式与参考人群中规范匹配的年龄。虽然第一代时钟能准确估计时间年龄，但它们预测健康结果的能力似乎更为有限。为了克服这一限制，第二代表观遗传时钟是通过建模个体之间在死亡风险上的差异并将其转换为年龄当量值而开发的。第二代表观遗传时钟估计生物年龄为一个人预测的死亡率和健康风险与参考人群中规范匹配的年龄。第三代表观遗传时钟是通过建模个体之间身体随时间退化的速度而开发的。它们不是估计生物年龄，而是估计一个人的衰老速度，即生物年龄相对于参考人群中规范增加的速率。
研究越来越多地表明，表观遗传时钟对社会经济和种族及族裔差异敏感。然而，存在多种时钟，它们提供的信息并不相同。事实上，不同时代时钟之间的相关性是适度的。关键知识缺口包括哪些时钟最能捕捉健康的社会决定因素、社会经济暴露何时对生物衰老影响最大，以及效应是否因性别而异。理论和证据表明衰老从受孕开始，但分子损伤和衰老标志如何与早期生活暴露相关仍不清楚。解决这些问题将改善在测试跨生命周期干预的研究中使用时钟的效果。
我们进行了一项预注册的系统性回顾和多层次元分析，综合了关于社会经济地位和种族与族裔与三代表观遗传时钟测量的生物衰老关联的研究发现。首先，我们检查了社会经济地位与表观遗传时钟的关联。其次，我们研究了这些关联是否取决于社会经济地位和DNAm测量的时间(儿童期与成年期)。第三，我们检查了种族与族裔与表观遗传时钟的关联。第四，我们探讨了潜在的调节因素，如性别和技术因素(组织类型、阵列平台和包括BMI和吸烟在内的协变量)，以及是否存在发表偏倚的证据。
我们的最终元分析数据集包括140项研究，包含65,919名独特参与者和总共1,065个效应量，来自23个不同国家的79个独特队列。在1,065个提取的效应量中，1,017个被纳入主要分析：908个用于社会经济地位，109个用于种族与族裔(68个黑-白和41个拉丁裔-白人比较)。大多数队列(52%)来自美国，其次是英国(9%)。超过一半的队列(57%)基于主要(>60%)白人样本，大多数(77%)具有男女混合分布。所有队列的样本量从33人到16,245人不等。平均年龄为49.9岁，范围从0-86岁。
我们发现，社会经济地位较低的个体往往表现出加速的表观遗传时钟测量的生物衰老，与社会经济地位较高的个体相比。这种关联的强度受到时钟代际(F(2)=178.10，P<0.001)和测量方式(F(8)=244.88，P<0.001)的调节。它对第三代测量最为明显(r=-0.13，95%置信区间[−0.15, −0.11]，P<0.001)，其次是第二代测量(r=-0.11，95% CI[−0.12, −0.09]，P<0.001)，两者都大于第一代测量(r=-0.03，95% CI[−0.04, −0.01]，P<0.001)。在个别时钟测量中，社会经济地位-时钟关联在GrimAge加速、DunedinPoAm和DunedinPACE中最为明显，与其他DNAm时钟相比(r值从-0.13到-0.15)。
我们发现，生活在较低社会经济地位家庭的儿童往往比社会经济地位较高的同龄人有更快的衰老速度。这种关联的强度受到时钟代际(F(2)=18.91，P<0.001)和时钟测量方式(F(7)=22.01，P<0.001)的调节。只有第三代时钟与社会经济地位显著相关(r=-0.16，95% CI[-0.22, -0.10]，P<0.001)。在个别时钟测量中，只有DunedinPoAm(r=-0.18，95% CI[-0.24, -0.11]，P<0.001)与社会经济地位显著相关。
我们还检查了成年后DNAm与儿童期社会经济地位的关联。我们发现，在较低社会经济地位家庭中成长的成年人往往比社会经济地位较高的同龄人有加速的生物年龄和更快的衰老速度。这种关联的强度受到时钟代际(F(2)=14.74，P<0.001)和时钟测量方式(F(7)=21.71，P<0.001)的调节。第二代时钟(r=-0.09，95% CI[-0.12, -0.06]，P<0.001)和第三代时钟(r=-0.08，95% CI[-0.12, -0.05]，P<0.001)的效应最强，第一代时钟(r=-0.05，95% CI[-0.08, -0.02]，P<0.001)的效应最弱。
在成人社会经济地位与成人DNAm的分析中，我们发现当前社会经济地位较低的成年人往往比社会经济地位较高的成年人有加速的生物年龄和更快的衰老速度。这种关联的强度受到时钟代际(F(2)=168.98，P<0.001)和时钟测量方式(F(7)=275.02，P<0.001)的调节。第三代时钟的效应最为明显(r=-0.14，95% CI[-0.16, -0.11]，P<0.001)，其次是第二代时钟(r=-0.11，95% CI[-0.13, -0.09]，P<0.001)，第一代测量的效应最弱(r=-0.02，95% CI[-0.04, 0.00]，P<0.05)。
接下来，我们检查了表观遗传时钟与社会经济地位的关联是否因测量时间而显著不同。我们仅限于GrimAge和DunedinPoAm。对于这两个时钟，社会经济地位关联的强度受到测量时间的调节(GrimAge F(2)=14.92，P<0.001)。GrimAge-社会经济地位关联在社会经济地位在儿童期测量而DNAm在成人期测量时比GrimAge-社会经济地位都在成人期测量时显著更弱。
我们还检查了黑人与白人之间在生物衰老方面的差异。所有包含在此分析中的效应量都来自美国队列的研究。我们发现黑人个体往往比白人个体表现出加速的生物衰老。这种种族群体之间在表观遗传时钟测量的生物衰老方面的差异受到时钟代际(F(2)=88.40，P<0.001)和测量方式(F(7)=121.41，P<0.001)的调节。效应对于第三代测量最大(d=0.41，95% CI[0.28, 0.53]，P<0.001)，与第二代测量(d=0.29，95% CI[0.18, 0.40]，P<0.001)相比，两者都大于第一代测量(d=-0.05，95% CI[-0.16, 0.05]，P=0.31)。在个别时钟测量中，黑人与白人之间的差异在GrimAge加速、DunedinPoAm和DunedinPACE中最为明显(d值范围为0.34至0.44)。相比之下，Hannum(d=-0.12[-0.23, -0.01])和Zhang(d=-0.55[-0.97, -0.15])时钟表明黑人相对于白人个体的生物年龄减速。虽然Hannum和Zhang时钟(主要索引时间年龄)观察到轻微减速，但捕捉发病和死亡相关生物过程的第二代时钟表明黑人比白人参与者衰老更快，这与已建立的健康差异一致。
同样，我们检查了拉丁裔与白人个体之间在生物衰老方面的差异。我们发现拉丁裔个体往往比白人个体表现出加速的生物衰老。这种族裔群体差异受到时钟代际(F(2)=14.91，P≤0.001)和测量方式(F(6)=71.18，P<0.001)的调节。差异对于第三代测量最大(d=0.26，95% CI[0.12, 0.41]，P<0.001)，与第二代和第一代测量相比，后两者与零无显著差异。在个别时钟测量中，拉丁裔与白人群体之间的差异在DunedinPACE(d=0.34，95% CI[0.17, 0.52]，P<0.001)中最为明显。
我们还探讨了性别、技术因素(组织类型、阵列和细胞校正)以及协变量(吸烟、BMI)是否可能调节社会经济地位-表观遗传时钟和种族与族裔-表观遗传时钟之间的关联强度。我们发现性别、阵列、组织类型或细胞计数校正对社会经济或种族化差异的影响很小，但这些因素是否影响社会经济地位-时钟关联仍需进一步研究。调整吸烟或BMI似乎减弱了一些社会经济地位-时钟关联，但这些发现应谨慎解释，因为这些协变量通常与其他许多协变量一起包含，可能掩盖了它们的具体贡献。
我们的研究有几个关键发现。首先，社会经济地位与生物衰老相关，社会经济地位较低与较老的生物年龄和更快的生物衰老相关。当按代际考虑时，效应量对于第三代表观遗传时钟最为一致，这些时钟是通过总结多个器官系统的变化速率开发的。其次是第二代表观遗传时钟，它们是通过建模死亡风险开发的。相比之下，第一代表观遗传时钟，通过建模时间年龄开发，显示出与社会经济地位的小或不显著关联。当考虑个别表观遗传时钟时，第三代DunedinPoAm和DunedinPACE以及第二代GrimAge表现出与社会经济地位最强的关联。
其次，社会经济地位与第三代时钟的关联在儿童期和成人期测量DNAm时大小相似，而第二代时钟在儿童中显示出较弱的关联。这些发现表明，第三代时钟如DunedinPACE，以及第二代时钟如GrimAge，是追踪环境对衰老影响的有希望的工具，即使在生命早期。虽然衰老可能从受孕开始，但其与发育的关系仍不清楚。加速的衰老可能会将资源从生长中转移，或者发育活动本身可能引起损伤。分子流行病学现在正在将衰老生物标志物与发育过程联系起来，包括青春期时间。
第三，虽然Hannum和Zhang时钟(主要索引时间年龄)观察到减速，但捕捉发病和死亡相关生物过程的第二代时钟表明黑人比白人参与者衰老更快，这与已建立的健康差异一致。群体差异在黑人-白人比较中比在拉丁裔-白人比较中更大。与我们的社会经济地位发现类似，那些种族和族裔差异在第三代表观遗传时钟中最为明显，其次是第二代时钟。DunedinPoAm、DunedinPACE和GrimAge显示出表观遗传时钟测量衰老中最明显的社会差异。种族和族裔差异的效应量大于社会经济地位差异。然而，依赖自我报告种族和族裔的研究无法捕捉结构性或个体层面的种族主义(例如，隔离、歧视)。有限的关于种族边缘化儿童的数据也阻止了测试种族差异是否因DNAm测量时间而异。
第四，我们发现很少有证据表明性别、阵列、组织类型或细胞计数校正调节表观遗传衰老中的社会经济或种族化差异。不过，这些因素是否影响社会经济地位-时钟关联仍需进一步研究。
第五，未来研究应清楚证明协变量选择的合理性，并在可行的情况下报告有和没有关键调整的效应量，因为我们的分析受到跨研究报告有限的约束。虽然调整吸烟或BMI似乎减弱了一些社会经济地位-时钟关联，但这些发现应谨慎解释。
这些发现应在几个局限性框架内解释。有一些表观遗传时钟未包含在我们的分析中，包括尚未进行社会经济地位研究的新时钟。我们对性别差异和技术调节因素影响社会经济地位-时钟关联的分析缺乏完整信息。一些研究未能报告完整的技术细节，这种报告实践的差异和方法学差异可能影响汇总估计，而在非血液组织中进行的研究数量仍然很少。最后，表观遗传时钟中种族和族裔变异的分析可能受到与祖先相关的遗传伪影的混淆，但迄今为止的证据很少支持这种类型的偏见。迫切需要开发和验证包容性和全球代表性的生物衰老算法。
现在有大量相关证据将各种社会分层暴露与表观遗传时钟测量的生物衰老联系起来(例如，环境毒素、医疗保健获取和压力)。准实验研究进一步提供了因果证据，证明早期生活条件——贫困、产前营养不良和较低的教育成就——加速了后期生活的表观遗传衰老。然而，很少有研究包括重复的DNAm测量来检查环境条件变化如何对应于生物衰老的变化。正在进行的试验正在探查表观遗传时钟对随机干预的敏感性，包括行为项目和现金转移。我们的结果可以指导未来研究中结果测量的选择。
本研究是基于先前发表研究的系统性回顾和元分析。没有收集新数据，也没有与人类参与者直接互动。因此，不需要当地伦理批准和参与者同意。
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