当卢迪维娜·维尔博根(Ludivine Verboogen)和罗曼·阿尔德韦雷尔德(Romain Alderweireldt)的第三个孩子于2015年底在比利时出生时，他们惊叹于他修长的手指。也许有一天他会成为一名著名的钢琴家，他们心想。但很快，卢迪维娜开始担心她的儿子发育不如他的两个姐姐。他的肌肉似乎很虚弱，她每周带他去三次物理治疗似乎也没有帮助。"许多医生告诉我们他很好，没有任何问题，"罗曼回忆道。
卢迪维娜坚持追查，就在他们儿子一岁生日前不久，她和罗曼发现他修长的手指和肌肉张力缺乏有一个毁灭性的解释。他被诊断出患有马凡综合征(Marfan syndrome)，这种疾病通常涉及帮助构建人体结缔组织的基因突变。许多马凡综合征患者异常高大——亚伯拉罕·林肯可能就患有这种综合征——并且有很高的风险发生心脏的致命破裂。卢迪维娜和罗曼得知他们的儿子患有该疾病的新生儿形式，他们被告知他可能活不过16个月。
当罗曼得到这个消息时，他躺在办公室的地板上，情绪崩溃。他的老板发现他躺在那里，鼓励他站起来并开始寻找解决方案。不久，罗曼和卢迪维娜发现了一篇新论文，描述了科学家如何梳理了50多万人的遗传数据，并确定了13名成人，他们违背了他们的遗传命运——尽管有多重或显性遗传突变通常会导致儿童期开始的严重疾病，但他们仍然活着且健康。他们了解到，这类研究的希望是识别出人类基因组中可以被操纵以减轻或抵消遗传状况的"修饰"基因。
"我查看了一下是否有人在马凡综合征领域做过类似的事情，但还没有，"罗曼说。法国健康研究机构INSERM的遗传学家凯瑟琳·博伊莱(Catherine Boileau)告诉我，马凡综合征特别神秘，因为家族中携带完全相同突变的成员可能有截然不同的健康轨迹。她说，在一个特定的家庭中，这种疾病可能在非常不同的年龄出现，并且严重程度大相径庭。有些人可能在年轻时就经历主动脉的致命撕裂；而他们的亲属可能只有轻微症状，不需要手术。
罗曼开始梳理遗传信息数据库，看看是否能找到有马凡突变但似乎没有疾病症状的人。他找到了122个这样的人，其中包括24个在被认为导致马凡新生儿版本的基因中有错误的人。也许这些人中的一个，或像他们一样的人，他们的基因中蕴含着为他儿子提供不同生活的可能性。
博伊莱从经验中知道，找到修饰基因可以为挽救生命的疗法铺平道路。她参与了对名为PCSK9的基因的早期研究：事实证明，降低该基因活性的突变可以避免通常由另一基因的遗传错误引起的极高胆固醇水平。这一发现帮助创造了一类模仿禁用PCSK9效果的药物。
修饰基因在镰状细胞病中也起着作用，这是世界上最常见的遗传性疾病之一。在这种疾病中，身体产生一种异常形式的携氧分子血红蛋白。科学家在几十年前就确定了导致镰状细胞病的基因突变，但在2000年代中期左右，他们开始发现修饰基因，包括一种可以帮助重新启动血红蛋白产生的基因。通常，这种修饰基因会抑制第二种血红蛋白的产生，这种血红蛋白通常只在胎儿发育期间产生；抑制该基因会促使细胞再次开始制造胎儿形式的血红蛋白，作为备份。美国食品药品监督管理局(FDA)批准的首批镰状细胞病基因编辑疗法之一正是通过关闭这个修饰基因来工作的。
近年来，越来越多的科学团体一直在识别可能拥有修饰基因有益变异的遗传异常者。例如，今年3月发表的一项来自新加坡和澳大利亚研究人员的研究检查了近10,000名健康人的基因组，并寻找与严重儿科疾病相关的1,600多个基因中的错误。他们发现了9名年龄在12至62岁之间的个体，尽管DNA谱图被认为会导致儿童期出现严重的健康问题，但他们没有表现出任何疾病的迹象。上个月，研究人员在欧洲人类遗传学会议上展示了新的数据，他们研究了约900,000名个体中的15种遗传状况，发现对于某些疾病，严重程度的可变性比以前认为的更大。
最初启发卢迪维娜和罗曼的研究是"韧性计划"(Resilience Project)的一部分，该计划由西奈山伊坎医学院(Mount Sinai Icahn School of Medicine)的科学家领导，已经暂停了数年。帮助领导该原始项目的医生科学家斯蒂芬·弗兰德(Stephen Friend)告诉我，十年前，确认疑似修饰基因的有益效果很困难，但CRISPR编辑等技术的出现使进行此类测试变得容易得多。现在，该项目背后的科学家们正寻求重启它。伊坎医学院的计算生物学家埃里克·沙夫特(Eric Schadt)告诉我，在新的迭代中，该项目将应用AI工具扫描超过200万个基因组，以寻找500多种罕见和超罕见疾病。沙夫特正与弗兰德合作，他们组建了一个跨越多个机构的团队；他们的目标是识别异常者中的修饰基因，并开发复制其有益效果的药物。在上周发表的一篇论文中，弗兰德和其他科学家指出，到目前为止，已经在大约100种不同的人类疾病中发现了抑制症状的修饰基因。
为什么一些携带致命基因变异的人可能没有症状的谜团可以追溯到一个世纪前，当时生物学家正试图了解性状如何从一代传给下一代。在果蝇中，他们注意到，预期的突变有时只导致昆虫解剖结构的部分变化。某些其他因素帮助决定了这些苍蝇的命运。
在随后的几年里，科学家已经确定了修饰基因和其他可能影响特定性状是否表现的力量。环境因素可以发挥巨大作用。例如，患有苯丙酮尿症(phenylketonuria)（一种遗传性代谢障碍）的人通常会发展出严重的认知障碍，但如果他们遵循不含特定蛋白质食物的饮食，则不会出现这种情况。科学家现在还知道，被称为表观遗传标记的DNA上的化学标签可以打开或关闭基因，影响遗传性状产生症状的程度。
识别影响由遗传突变引起的症状强度的因素正变得越来越容易——根据英国埃克塞特医学院(University of Exeter Medical School)的遗传学家卡罗琳·赖特(Caroline Wright)的说法，这"直到最近才可能系统地研究"。参与90万人报告的赖特告诉我，观察大人群使得识别基因组中有其他变化以减轻先天性疾病的人变得更加可能。这些大型研究还表明，由致病突变引起的症状通常比医生所认为的要轻微。关注那些不健康的人的DNA——当基因分析工具既不便宜也不快速时的一个合理选择——可能引入了一种偏见，即认为这些突变总是极其有害的。
更好地理解另一面——令人担忧的基因突变可能并不总是导致严重疾病的方式——是了解"对于那些携带突变但尚未患病的人，何时开始治疗"的关键，哥伦比亚大学欧文医学中心(Columbia University Irving Medical Center)遗传免疫错误中心的主任杜桑·博古诺维奇(Dusan Bogunovic)告诉我。
博古诺维奇在3月份发表的一篇论文强调了我们对这些现象的了解多么有限。我们每个人从父母双方各继承一组基因，但最近的研究表明，一个父母的副本比另一个版本活跃四倍。因此，如果一个人的健康副本比突变副本更活跃，他们可能比预期的症状要少得多。博古诺维奇估计，对于多达一半的我们携带的基因，一个副本可能比另一个至少活跃50%。
基因倾斜甚至可能影响马凡综合征的结果：少量病例报告显示，原纤维蛋白-1(fibrillin-1)基因可能会发生基因活性倾斜。一项将80名马凡综合征患者与80名健康志愿者进行比较的研究发现，两组中原纤维蛋白-1基因活性存在约四倍的差异，表明它可能容易倾斜。这种倾斜被认为是对具有相同突变的家庭中马凡综合征症状变化的贡献因素。
罗曼和卢迪维娜的儿子目前还不需要心脏手术，但他们仍然渴望识别马凡综合征的异常者，并了解哪些因素正在帮助这些人。他们成立了101基因组基金会(101 Genomes Foundation)，试图创建一个来自230多名马凡突变患者的完整"全基因组"数据数据库。在过去十年中，该努力已汇集了230多个基因组，并且每月继续增加更多。(法国的遗传学家博伊莱是该项目的顾问。)为什么一些患有马凡新生儿形式的人在几个月内就死亡，而其他人则有轻微症状地生活，这个谜团困扰着卢迪维娜和罗曼：他们遇到了无数像他们一样的患者和父母，尽管他们的儿子相对较好，但他们知道有些孩子在婴儿期就死于这种疾病。
他们现在对原纤维蛋白-1基因之外的遗传变异有了一些见解，这些变异决定了马凡患者是早年生病还是保持相对健康。在6月举行的欧洲罕见疾病会议上，101基因组团队展示了他们多年研究的成果：五个潜在的修饰基因，可能解释其中一些巨大差异。根据支持101基因组基金会研究的安特卫普大学临床遗传学家巴特·洛伊斯(Bart Loeys)的说法，在尚未发表的数据中，他们已经确定了一个额外修饰基因的变异，该基因影响心脏收缩能力，并对马凡突变有很强的保护作用。"如果大自然有手段来纠正或缓冲一个基因中致病变异的影响，我们可以从中学习，"他告诉我。"也许我们可以尝试在其他患者中模仿这一点。"
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