激素疗法被广泛用于治疗更年期症状，如潮热和盗汗。但科学家们长期以来一直在争论它是否会影响痴呆症风险。
一项新研究为这个难题增加了另一个证据。它表明，一种阿尔茨海默病生物标志物可能有助于识别哪些女性在使用某些激素疗法时更容易患上痴呆症。
研究人员分析了1996年至1999年招募到一项临床试验中的2766名女性的血液样本。然后他们追踪参与者直到2021年，以研究研究开始时血浆p-tau217水平是否与人们患痴呆症有关，以及这种关系是否因参与者是否使用过激素疗法而有所不同。
血浆p-tau217是阿尔茨海默病的一种生物标志物，是该疾病的一种可测量的生物信号。血液中较高水平与阿尔茨海默病相关的大脑变化有关。
该研究比较了接受安慰剂或两种类型激素疗法的女性。一种是含有雌激素和孕激素的联合激素疗法，通常为仍然有子宫的女性开具。另一种是仅含雌激素的疗法，通常在子宫切除术后开具。
阿尔茨海默病生物标志物水平较高的女性患痴呆症的风险显著增加。在该研究的主要分析中，基线p-tau217水平较高与约三倍的风险相关。
然而，这种关系因所使用的激素疗法类型而异。在接受联合激素疗法的女性中，较高的生物标志物水平与约四倍的痴呆症风险相关。在使用仅含雌激素疗法的女性中没有观察到这种模式。
这种关联在某些群体中最为显著，包括70岁以上的女性、白人女性以及携带APOE4基因型的女性，APOE4是一种会增加人患阿尔茨海默病风险的遗传变异。
科学家认为，疗法之间的差异可能与激素如何与阿尔茨海默病生物学相互作用有关。雌激素可能有助于保护脑细胞，并影响大脑处理在阿尔茨海默病中积累的淀粉样蛋白和tau蛋白的方式。孕激素可能会以尚不完全了解的方式改变这些效应。
我和同事们之前发现，使用激素疗法的这种遗传风险因素携带者，其与痴呆症相关的生物标志物也比不使用激素或不携带遗传风险的人更差。
早期证据
这项新分析的数据来自妇女健康倡议研究，这是一项大型临床试验项目，旨在检验激素疗法的长期健康影响。
该项目的一个组成部分，妇女健康倡议记忆研究，检验了激素疗法是否影响痴呆症风险。2003年的研究发现，联合激素疗法使65岁及以上女性患痴呆症的风险大约翻了一番。由于总体风险（包括乳腺癌、中风和血栓）超过了益处，这项更广泛的激素疗法试验后来比计划提前终止。
这些发现适用于65岁后开始激素疗法的女性。当时，激素疗法通常被长期用于预防骨质疏松症等疾病。如今，它通常更早期开始，大约在50岁左右的更年期。
在这些结果公布后，许多女性停止服用激素疗法，包括接近更年期的女性。
后来的研究提出了更细致的图景。对在50至54岁之间开始激素疗法的女性的后续分析发现，没有证据表明治疗在试验结束六至七年后的认知功能评估中产生影响。
在相对健康的、在接近更年期时开始激素疗法的女性的其他临床试验中也报告了类似发现。这些研究表明，长达十年的联合激素疗法总体上是安全的，但并未提供可测量的认知益处。
当激素疗法在生命后期开始时，情况看起来有所不同。
老年女性中的不同结果
在妇女健康倡议研究中，65岁后开始激素疗法的女性中，总体认知能力在70岁左右测试时出现下降。这种下降在那些在研究开始时认知功能已经较低的女性中尤为明显。
进一步的证据来自2010年对同一组女性的分析。加入研究八年后，MRI扫描显示，使用联合激素疗法的老年女性海马体和额叶的体积有缩小的趋势。
海马体萎缩在阿尔茨海默病中很常见，可能表明联合激素疗法可能加剧某些老年女性已存在的脑部脆弱性。
新发现
新的分析进一步提供了证据，并且与我和同事对国家登记数据进行的荟萃分析一致，这些分析显示，使用联合激素疗法的老年女性患阿尔茨海默病的风险增加，而仅使用雌激素的女性则没有。在接近更年期且治疗时间超过五年的女性中也观察到小幅增加。
更年期症状本身也可能起作用。严重的潮热和盗汗与晚年发生痴呆症的风险较高有关。有这些症状的女性也更可能使用激素疗法，这使得症状的影响更难与治疗分开。
症状严重程度还与其他痴呆症风险因素相关，包括吸烟和肥胖、睡眠不佳、压力以及饮酒。
这对女性意味着什么？
重要的是，这项研究并未显示激素疗法本身会导致痴呆症。相反，它表明生物风险标志物可能有助于识别那些在生命后期开始治疗时可能更脆弱的女性。
总体而言，激素疗法与痴呆症风险之间的关系似乎取决于治疗开始的时间、个体是否已有潜在风险因素以及治疗使用的时长。
在生命后期，特别是65岁后开始联合激素疗法，可能会增加某些女性认知能力下降的风险。但研究通常没有发现，当治疗在更年期附近开始且使用时间较短时，存在相同的风险。
在更年期附近开始使用激素疗法五年或更短时间，在临床试验或大多数国家登记研究中，并未与认知能力下降或阿尔茨海默病风险增加相关。
由于大多数女性为了控制更年期症状而短期使用激素疗法，因此在更年期附近开始使用时不太可能增加痴呆症风险。
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Eef Hogervorst 从包括 RST、ISPF、ARUK、ESRC 在内的多个资助机构获得研究资金，但这与本文无直接关系。她曾为 NICE 2024 指南和 ESHRE 2016 EU 指南担任激素与痴呆症风险方面的专家。
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