激素疗法被广泛用于治疗更年期症状，如潮热和盗汗。但科学家们长期以来一直争论它是否影响痴呆风险。
一项新研究为这一谜题增添了新线索。它表明，一种阿尔茨海默病生物标志物可能有助于识别哪些女性在使用某些激素疗法时更容易患上痴呆。
研究人员分析了1996年至1999年间招募到一项临床试验的2766名女性的血样。随后他们一直追踪参与者至2021年，以检查研究初期的血浆p-tau217水平是否与人们患痴呆有关联，以及这种关联是否因参与者是否使用过激素疗法而异。
血浆p-tau217是阿尔茨海默病的一种生物标志物，是该疾病可测量的生物学信号。血液中较高的水平与阿尔茨海默病相关的脑部变化有关。
健康大脑与阿尔茨海默病受影响大脑的差异。图片来源：VisualMediaHub/Shutterstock
该研究比较了接受安慰剂或两种类型激素疗法的女性。一种是含有雌激素和孕激素的联合激素疗法，通常为仍保留子宫的女性开具。另一种是单独雌激素疗法，通常在子宫切除术后使用。
阿尔茨海默病生物标志物水平较高的女性患痴呆的风险显著升高。在研究的主要分析中，较高的基线p-tau217水平与约三倍的风险相关。
然而，这种关联因使用的激素疗法类型而异。在使用联合激素疗法的女性中，较高的生物标志物水平与大约四倍的痴呆风险相关。在使用单独雌激素疗法的女性中则未观察到这种模式。
这种关联在某些群体中最为强烈，包括70岁以上女性、白人女性以及携带APOE4基因型（一种增加患阿尔茨海默病风险的基因变异）的女性。
科学家认为，不同疗法之间的差异可能与激素如何与阿尔茨海默病生物学相互作用有关。雌激素可能有助于保护脑细胞，并影响大脑处理在阿尔茨海默病中积累的淀粉样蛋白和tau蛋白的方式。孕激素可能以尚未完全理解的方式调节这些效应。
我和同事此前发现，携带这种遗传风险因素并使用激素疗法的女性，与不使用激素或不携带该遗传风险的女性相比，其痴呆相关生物标志物也更差。
早期证据
新分析的数据来自“女性健康倡议”研究，这是一项大型临床试验项目，旨在检查激素疗法的长期健康影响。
该项目的组成部分之一——“女性健康倡议记忆研究”——检查了激素疗法是否影响痴呆风险。2003年的研究发现，联合激素疗法使65岁及以上女性的痴呆风险大约翻倍。更广泛的激素疗法试验后来比计划提前终止，因为总体风险（包括乳腺癌、中风和血栓）超过了益处。
这些发现适用于65岁以后开始激素疗法的女性。当时，激素疗法经常被长期用于预防骨质疏松等疾病。如今，它通常更早开始，大约在绝经期（约50岁）时。
这些结果发表后，许多女性停止服用激素疗法，包括那些临近绝经的女性。
后来的研究呈现出更细致的图景。对50至54岁开始激素疗法的女性的跟踪分析发现，在试验结束六到七年后评估认知功能时，没有证据表明治疗影响了认知功能。
2003年的WHIMS研究将联合激素疗法与65岁以上女性的痴呆风险联系起来。这些发现导致许多女性停止使用激素替代疗法，尽管大多数人是在绝经期开始治疗的。图片来源：SpeedKingz/Shutterstock
其他针对相对健康且在绝经后不久开始激素疗法的女性的临床试验也报告了类似发现。这些研究表明，长达十年的联合激素疗法总体来看似乎是安全的，但并未带来可测量的认知益处。
但当激素疗法在晚年开始时，情况就有所不同。
老年女性的不同结果
在女性健康倡议研究中，65岁之后开始激素疗法的女性，在70岁左右进行测试时，整体认知表现有所下降。这种下降在那些研究开始时认知功能已经较低的女性中尤为明显。
进一步的证据来自2010年对同一组女性的一项分析。在加入研究八年后，MRI扫描显示，使用联合激素疗法的老年女性的大脑海马体和额叶区域有体积缩小的趋势。
海马体萎缩常见于阿尔茨海默病，这可能表明联合激素疗法可能会加剧某些老年女性已存在的脑部脆弱性。
新发现
这项新的分析提供了进一步的证据，并且与我和同事通过国家注册数据进行的荟萃分析结果一致，该分析显示，使用联合激素疗法的老年女性患阿尔茨海默病的风险增加，而单独使用雌激素则没有。在接近绝经期且治疗时间超过五年的女性中，也观察到风险有较小幅度的增加。
绝经症状本身也可能起作用。严重的潮热和盗汗与晚年生活中患痴呆的风险增高有关。有这些症状的女性也更可能使用激素疗法，这使得治疗的效果更难与症状本身的影响区分开来。
症状的严重程度也与其他痴呆风险因素相关，包括吸烟和肥胖、睡眠不佳、以及压力和饮酒。
这对女性意味着什么？
重要的是，这项研究并未表明激素疗法本身会导致痴呆。相反，它表明生物学风险标志物可能有助于识别那些在晚年才开始治疗时可能更脆弱的女性。
总的来说，激素疗法与痴呆风险之间的关系似乎取决于开始治疗的年龄、是否已存在潜在风险因素以及治疗的持续时间。
对于某些女性来说，在晚年（尤其是65岁之后）开始联合激素疗法可能会增加认知能力下降的风险。但研究普遍未发现当治疗在绝经期开始且使用时间较短时存在同样的风险。
在绝经期附近开始并在五年或更短时间内使用激素疗法，在临床试验或大多数国家注册研究中，并未发现与认知能力下降或阿尔茨海默病风险增加有关。
因此，由于大多数女性为管理更年期症状而有限期地使用激素疗法，当在绝经期附近开始使用时，不太可能增加痴呆风险。
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