纽约大学朗格尼健康中心/纽约大学格罗斯曼医学院
一项新研究显示，发现疾病基因的两种主要方法揭示了生物学的不同层面。尽管这两种方法被广泛应用，但研究发现它们识别出不同的基因，对药物开发具有重大意义。
该研究于11月5日在线发表于《自然》杂志，聚焦人类基因组——其中包含数千个指导蛋白质合成的基因，以及控制基因开关的调控DNA。新研究从全基因组视角分析了微小DNA差异（称为变异）如何影响身高、发色和疾病风险等特征。
由纽约大学朗格尼健康中心、斯坦福大学、加州大学旧金山分校和东京大学的研究人员领导，该研究分析了两种确定遗传差异如何影响疾病生物学的主要方法：全基因组关联研究（GWAS）通过测试基因组中常见变异（包括基因和调控区域）来寻找与疾病相关的变异；负荷检验则聚焦于改变蛋白质的罕见变异。
通过对英国生物银行209个性状的GWAS和负荷检验结果进行分析（该数据库包含数十万人的遗传数据），研究人员发现：负荷检验识别的基因主要影响被研究的特定疾病，对其他性状影响甚微；而GWAS既能识别这些疾病特异性基因，也能发现影响多种疾病和生物过程的基因。
"本研究解释了为何两种方法产生不同结果，以及为何两者在生物学上都至关重要，"纽约大学格罗斯曼医学院人口健康系及人类遗传学与基因组学中心助理教授、共同资深作者哈卡曼什·莫斯塔法维博士表示，"这些发现为遗传发现如何揭示疾病风险提供了新认知，并指明了其在药物开发等应用中的正确使用方式。"
科学家长期使用GWAS在大型遗传数据集中搜寻疾病相关基因。然而结果令人困惑——GWAS通常每种疾病关联数百个基因，难以确定哪些真正重要。近年来，得益于大型生物银行的发展，负荷检验展现出揭示不同图景的能力：它识别出与相同疾病关联的更少且更易解读的基因。这引发疑问：哪种方法更能反映疾病生物学？为何存在差异？
研究人员发现，两种检验结果差异的关键原因在于基因影响性状（如身高或心脏病）的数量不同。某些基因主要影响单一性状，而其他基因同时影响多个性状。严重破坏这些"多性状基因"的变异会产生广泛后果，往往因降低生存或繁殖能力而被进化淘汰。这意味着它们在人群中较少见，负荷检验难以检测。相比之下，调控DNA变异通常以更有限的方式影响基因活性，使其能逃避免疫淘汰，因此GWAS仍能发现这些基因。
研究作者提出，针对任何疾病风险或性状，理想的基因优先级排序需考虑两个关键特征：一是"重要性"——基因受损后对疾病的影响程度；二是性状"特异性"——基因主要影响单一疾病还是多种性状。理解这两个特征将帮助研究人员识别最佳治疗靶点，并预判潜在副作用。
相关发现涉及p值——这是判断GWAS或负荷检验等研究结果是否可靠（"真实"）而非偶然发生的标准指标。研究显示，GWAS和负荷检验的p值并不能准确反映基因的重要性。这至关重要，因为识别重要基因能揭示哪些生物过程对疾病生物学最为关键。
"我们的结果并非否定GWAS和负荷检验在推断基因重要性方面的价值，"莫斯塔法维强调，"只是它们此前未被如此解读。我们认为需要新方法来推断这一关键生物基因特征。"
未来，研究团队已着手开发按重要性优先排序基因的方法。GWAS或负荷检验单独使用不足以准确评估每个基因对疾病的影响程度。但作者指出，若将这些结果与快速增长的细胞内基因功能实验数据结合，机器学习方法可发现基因间的共性模式并提升评估精度。
"这将是革命性的，因为它让我们利用所有细胞层面的实验数据来理解人类层面的性状，识别最重要的疾病基因，并简化药物开发流程，"加州大学旧金山分校助理教授、共同资深作者杰弗里·斯宾斯博士表示。
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