大约20年前，《科学家》杂志首次采访化学微生物学家霍华德·杭时，他刚刚在洛克菲勒大学建立自己的实验室，目标是运用有机化学专业知识来了解呼吸道病原体如何引发疾病。"我们希望不断突破化学研究的界限，"他表示，"以研究病毒和细菌如何干扰宿主细胞。"
到那时为止，杭的职业生涯展示了如何利用化学工具研究细胞中的生化通路以及病原体如何破坏这些通路。《科学家》杂志再次联系杭，了解他在近二十年后的工作进展。自那以后，杭的研究重点已从研究致病微生物转向探索那些能提高宿主对感染的耐受性和对免疫疗法反应的微生物。他的团队不仅描述了介导这些效应的细菌种类，还阐明了背后的机制。
共生细菌：对抗感染的盟友
大约十年前，随着微生物组作为宿主健康重要调节因子的出现，杭开始思考肠道微生物群中哪些有益细菌可以帮助对抗病原体以及它们是如何做到的。
为了探索这个问题，他的团队开发了一个使用线虫秀丽隐杆线虫的简单筛选系统。"建立[C. elegans]系统成本很低，非常适合进行一些探索性研究，纯粹出于好奇心，"他说。"我们当时并没有特定的疾病目标，即使失败了，也不会造成重大损失。"
通过将透明线虫暴露于共生肠道细菌粪肠球菌，然后用致病性沙门氏菌株挑战这些线虫，他们发现粪肠球菌通过分泌抗原A（SagA）酶的作用增强了线虫对病原体的耐受性。这种酶将细菌细胞壁分解成更小的产物，使免疫系统能够更容易地检测到它们。"令我们惊讶的是，尽管这些有益细菌确实防止了[C. elegans]中的感染，但它并没有直接作用于病原体，而是调节了宿主的免疫反应，"杭解释道。
共生细菌粪肠球菌（绿色）通过分泌增加其对肠道感染耐受性并增强其对免疫疗法反应的因子，充当宿主的盟友。
钟望吴，杭的实验室
随后，研究人员证明这些效应可以扩展到其他动物模型和病原体，进一步证实了共生细菌的特定因子通过改善肠道屏障防御来保护宿主免受肠道感染的观点。
当杭和他的团队正在探索共生细菌对肠道感染的保护作用时，2018年发表的一系列研究揭示了粪肠球菌及其因子可以为其宿主提供的另一种有益效果：改善对免疫疗法的反应。
癌症治疗反应的微生物组调节因子
据杭介绍，发现他的团队研究的细菌在癌症治疗中发挥作用是他职业生涯中的又一次意外转折。2010年代末发表的一系列论文表明，对免疫疗法反应更好的癌症患者与反应不佳的患者相比，其微生物组构成不同，这表明肠道微生物调节了这些治疗的疗效。
"当我阅读这些论文时，我注意到我们研究的细菌在对免疫疗法有反应的患者中更为丰富。当时，没有人研究过这种特定细菌在癌症免疫疗法中的作用，"杭说。
由于杭的团队已经证明粪肠球菌和SagA可以在感染期间增强宿主的免疫反应，因此团队想知道在癌症治疗期间是否也会发生同样的情况。
使用小鼠肿瘤模型，研究人员表明，粪肠球菌的存在以及在非保护性细菌中SagA的表达提高了免疫疗法的疗效。杭的团队还描述了这些抗肿瘤效应需要激活含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2（NOD2）。这种蛋白是一种在某些免疫细胞上发现的模式识别受体，能够检测细菌保守基序并引发抗菌反应。
"这些细胞监测多个组织，当它们被像肠球菌这样的独特细菌激活时，提供了一个非常简单的解释。它不仅促进肠道免疫，还促进其他部位的免疫，"杭解释道。
完整的循环：从基础科学到人类应用
粪肠球菌和SagA有益效果的发现促使杭超越动物模型进行思考。他的团队目前正在探索的一个方向是评估来自癌症患者的肠球菌属细菌（通常表现出抗生素耐药性）是否会对免疫反应产生相同的效果。
此外，研究人员还在探索其他共生细菌和益生菌菌株，看它们是否也能对宿主产生有益效果。杭解释说，这一点尤为重要，因为肠球菌通常具有耐药性且可能致病，这限制了它们在人类中的应用。
在确定SagA是增强免疫疗法效果的肠球菌因子后，杭的实验室目前正在与一家生物技术公司合作，在益生菌细菌物种中表达SagA基因，并评估这种细菌如何影响肾细胞癌患者的癌症免疫疗法反应——这项研究最近已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，进入I期临床试验阶段。
"[这]个故事相当了不起。如果我回顾一下，我们始于对C. elegans进行的一项充满好奇心的探索性研究，而它最终发展到小鼠模型，现在又进入人类应用，我不得不说，这完全出乎意料，"杭说。
参考文献
- Hang HC等. 粘蛋白型O-连接糖基化的蛋白质组学分析代谢标记方法. 美国国家科学院院刊. 2003;100(25):14846-14851.
- Maehr R等. 天冬酰胺内肽酶对II类MHC抗原呈递非必需但对小鼠组织蛋白酶L的处理必需. 免疫学杂志. 2005;174(11):7066-7074.
- Rangan KJ等. 分泌型细菌肽聚糖水解酶增强对肠道病原体的耐受性. 科学. 2016;353(6306):1434-1437.
- Pedicord VA等. 利用宿主-共生相互作用促进肠道屏障功能和肠道病原体耐受性. 科学免疫学. 2016;1(3):eaai7732.
- Gopalakrishnan V等. 肠道微生物组调节黑色素瘤患者对抗PD-1免疫疗法的反应. 科学. 2018;359(6371):97-103.
- Matson V等. 共生微生物组与转移性黑色素瘤患者抗PD-1疗效相关. 科学. 2018;359(6371):104-108.
- Routy B等. 肠道微生物组影响基于PD-1的上皮肿瘤免疫疗法的疗效. 科学. 2018;359(6371):91-97.
- Griffin ME等. 肠球菌肽聚糖重塑促进检查点抑制剂癌症免疫疗法. 科学. 2021;373(6558):1040-1046.
- Caruso R等. NOD1和NOD2：信号传导、宿主防御和炎症疾病. 免疫. 2014;41(6):898-908.
- Griffin ME等. N-芳基吡唑NOD2激动剂促进免疫检查点抑制剂疗法. ACS化学生物学. 2023;18(6):1368-1377.
【全文结束】
