微生物组：胰腺炎症和肿瘤发生的驱动因素Microbiome: a driver of pancreatic inflammation and tumorigenesis: Trends in Cancer

微生物组：胰腺炎症和肿瘤发生的驱动因素

亮点

• 肠道和瘤内微生物组是胰腺炎症和肿瘤发生的重要风险因素。
• 在菌群失调的情况下，微生物可能从胃肠道迁移到胰腺。
• 微生物组分或代谢物调节宿主免疫反应。
• 靶向特定微生物组可能显著提高患者对抗癌治疗的反应。

摘要

人类微生物组在调节各种生理过程方面发挥着关键作用，包括免疫反应、炎症、肠道通透性和整体稳态。最近的研究已在包括胰腺导管腺癌(PDAC)在内的多种恶性肿瘤的肿瘤微环境中发现了细菌和真菌成分。这些瘤内微生物组通过激活致癌信号级联反应和重编程先天与适应性免疫反应来驱动肿瘤发生，最终建立促肿瘤微环境。在这篇综述中，我们重点介绍了研究瘤内微生物组及其细胞产物在PDAC肿瘤发生中的进展、局限性和挑战，特别聚焦于它们对免疫轴的调控。最后，我们评估了现有和新兴的治疗策略，包括微生物组靶向药物、抗生素、益生菌和工程化微生物，以破坏促肿瘤的微生物影响并改善临床结局。

关键词

胰腺疾病，肠道和瘤内微生物组，微生物迁移，治疗策略

胰腺微生物组

传统上，尽管胰腺靠近含有丰富微生物组的胃肠道(GI)，但一直被认为是一个无菌器官。随着高通量下一代测序技术和改进的DNA和RNA分离方案的出现，已有大量证据表明健康个体以及胰腺疾病患者都存在微生物群落。值得注意的是，正常胰腺的细菌DNA谱与十二指肠组织相当，这表明可能有细菌从肠道迁移到健康胰腺。尽管对这一认识日益增加，但健康胰腺中微生物组的确切性质及其驱动微生物组介导的胰腺炎症和致癌作用的因素仍知之甚少。值得注意的是，最近关于人类微生物组的研究表明，微生物产生的因素，如乙醛、亚硝胺、脂多糖(LPS)、毒素和其他次级代谢物，可诱导炎症性免疫反应并启动肿瘤发生。虽然某些细菌、病毒和真菌种类与胰腺癌直接相关，但由于胰腺中微生物生物量较低，现有证据的可靠性和结论性不如其他癌症类型（如胃癌、结肠癌和肺癌）。在这篇综述中，我们总结了当前关于微生物组在胰腺癌中作用的知识，并以关于将当前微生物组理解转化为临床应用的机遇和挑战的观点作为结论。

微生物组在胰腺中的定植

细菌在胰腺癌中的定植

对切除的正常胰腺、胰腺炎和胰腺导管腺癌(PDAC)样本进行的基因组分析发现了几种不同的细菌属，如不动杆菌属(Acinetobacter)、Afipia、肠杆菌属(Enterobacter)和假单胞菌属(Pseudomonas)。此外，γ-变形菌纲(Gammaproteobacteria)和芽孢杆菌纲(Bacilli)从胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)患者中分离出来，并通过离体共培养实验验证了它们的促肿瘤特性。这些发现得到了胰腺囊性液体中细菌定植观察结果的支持，以及一项泛癌瘤内微生物组成分析，该分析发现肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、成团肠杆菌(Enterobacter asburiae)和具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)在PDAC中含量丰富。相比之下，各种有益细菌在调节PDAC肿瘤发生中的作用研究较少。研究表明，与正常胰腺组织相比，PDAC肿瘤中乳酸杆菌属(Lactobacillus)等有益细菌属的相对丰度有所降低。胰腺中的细菌定植可能通过产生致癌剂、诱导DNA损伤和促进诱变，或通过改变肿瘤微环境(TME)的炎症特性来增强肿瘤发生，从而创造有利于肿瘤进展的条件。总的来说，这些研究表明细菌及其组分存在于PDAC肿瘤中，突显了它们对疾病进展的潜在影响。

真菌在胰腺癌中的定植

几十年来，真菌感染一直被研究为潜在并发症，可能会加重潜在疾病的严重程度，特别是在免疫功能低下的患者中。临床医生普遍认为，像胰腺这样的无菌器官中微生物组丰度增加是感染的征兆。迄今为止，没有研究将真菌视为在无菌内部器官中共存的共生体或共生体。然而，有大量证据表明真菌存在于胰腺炎症疾病中，包括胰腺炎和胰腺癌。胰腺炎（见方框1）是一种炎症性疾病，可导致胰腺坏死，通常用抗生素和抗真菌药物治疗。几项研究表明念珠菌属(Candida)是严重急性胰腺炎患者中最常见的真菌物种，少数研究报道了其他真菌物种的存在，如光滑念珠菌(Torulopsis glabrata)和酵母菌血症(Saccharomyces fungemia)。值得注意的是，据报道，在没有临床诊断胰腺炎的正常胰腺以及PDAC患者的邻近非肿瘤胰腺组织中也存在微生物组。一项开创性研究报道PDAC样本中微生物组丰度比正常胰腺高出3000倍。

方框1：胰腺疾病

• 急性胰腺炎：急性胰腺炎是由多种因素引起的胰腺炎症，包括胆结石、酗酒和感染。
• 慢性胰腺炎：长期的胰腺炎症可导致实质损伤和纤维化，可能导致其功能永久性损害和外分泌功能不全。
• IPMN：一种在胰腺导管中形成的良性肿瘤，产生过量黏液，可导致囊肿形成。IPMN被认为是胰腺癌的重要风险因素。
• PanIN：一种以胰腺导管中异常细胞变化为特征的癌前病变。根据这些变化的严重程度分为不同等级：
• PanIN-1：被认为是低级别病变，具有轻度异型增生。细胞表现出轻微的结构和细胞学异常。
• PanIN-2：被归类为中等级别病变，显示中度异型增生变化。细胞结构和组织中有更明显的异常。
• PanIN-3：具有显著异型增生的高级别病变，通常被认为是侵袭性PDAC的最先进前体。细胞显示显著的组织学改变。
• PDAC：一种侵袭性胰腺癌，起源于胰腺导管的外分泌细胞。组织学上，PDAC的特征是密集的促结缔组织增生性间质，其间散布着弯曲的腺体和小巢状的恶性上皮细胞。

此外，胰腺上皮内瘤变(PanIN)（KC[LSL-KrasG12D;p48-Cre]）小鼠模型和PDAC患者样本证实了子囊菌门(Ascomycota)和担子菌门(Basidiomycota)在肿瘤性PDAC组织中的定植。KC小鼠胰腺中最具优势的属是马拉色菌属(Malassezia)，相对丰度约为20%；与肠道中的丰度相比，这代表了显著增加。我们团队先前报道，真菌物种Alternaria alternata和Malassezia globosa是驱动小鼠肿瘤模型中PDAC进展的主要种群。另一项泛癌研究通过分析35种癌症类型（包括PDAC）的17,401名患者样本，确认了微生物组定植，并发现各种肿瘤类型中真菌DNA水平较低。然而，组织学染色仅显示25%阳性，表明在识别真菌定植方面存在技术限制和敏感性问题。这些研究证实了胰腺中存在微生物组；然而，其丰度及其在促进胰腺炎症和肿瘤发展中的直接作用需要进一步分析。

病毒在胰腺癌中的定植

病毒是微生物组的另一个组成部分，称为病毒组(virome)，可能对胰腺肿瘤发生产生重大影响。由于胰腺内强大的抗病毒防御（α和β防御素），在胰腺中检测到活病毒的情况很少见。然而，潜伏病毒和急性病毒感染的存在越来越被认为是PDAC的潜在风险因素。人类乳头瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和EB病毒(EBV)等病毒与胰腺肿瘤相关，表明其在胰腺肿瘤发生中的作用。泛癌全基因组联盟(PCAWG)检查了包括胰腺癌在内的38种癌症类型的全基因组测序数据，发现玫瑰疹病毒属(Roseolovirus)[人类疱疹病毒(HHV)-6A、HHV-6B和HHV-7]和α型环病毒属(Alphatorquevirus)存在于癌组织和邻近健康组织中。此外，病毒组的其他成分，如HBV和HCV（在肝癌中更为普遍），可能由于其靠近肝脏以及与胰腺和十二指肠共享的血管和共同导管，而在PDAC的发展和进展中发挥作用。通过胰腺切片的组织病理学分析和乙型肝炎表面抗原(HBsAg)染色（HBV感染和HCV抗原的标准标志物）确认了HBV和HCV的存在。HBV和HCV与PDAC风险增加相关。然而，这些研究仍存在争议，在胰腺癌患者中进行更大规模的队列研究以得出任何明确结论仍有空间。

胰腺微生物组定植的途径

最近的进展表明，微生物组，特别是细菌和真菌，可以迁移到发炎的胰腺。然而，微生物从肠道迁移到胰腺的确切途径仍未知。胰腺与胃肠道的邻近性为病理生理条件下肠道菌群的迁移提供了充分的理由；然而，目前尚不清楚微生物如何进入健康个体的正常胰腺。大多数研究表明，通过Vater壶腹的主要乳头进行肠道内容物的逆行转移，胰腺导管通过该乳头将消化酶从胰腺排入十二指肠。另一种可能的途径是肠道通透性增加，这可能促进微生物迁移；然而，这方面的实验证据有限。第一项证明细菌迁移到胰腺的研究评估了静脉注射、结肠、胰腺导管和胆管作为可能的迁移途径（图1）。该研究发现大肠杆菌(Escherichia coli)可以通过上述所有途径转移到胰腺，并且与健康猫胰腺相比，胰腺炎显著增加了细菌定植。几项最近的研究还表明，荧光标记的细菌和真菌在口服灌胃后30分钟内从肠道迁移到胰腺。然而，两项研究均未确认迁移的确切途径；他们推测可能的途径是通过Oddi括约肌，Oddi括约肌是胆总管的守门人，控制胆汁释放并防止肠液反流。关于肠道菌群迁移到胰腺的证据存在矛盾。虽然一些证据表明，如农杆菌属(Agrobacterium)和根瘤菌属(Rhizobium)等小鼠饲料来源的细菌属可以在健康和PDAC小鼠的胰腺中定植，但另一项研究表明，在无菌小鼠中进行细菌口服灌胃后没有这种效果。这些矛盾的结果表明，胰腺炎症可能是微生物转移到胰腺的必要事件，从而促进自然定植。此外，胰腺炎症可能导致Oddi括约肌功能障碍，导致从肠道到胰腺的反流，从而导致微生物定植。所有这些证据，加上该领域的最新进展，表明胰腺病理创造了有利于微生物跨壁迁移到胰腺的许可环境。

图1：微生物组迁移到胰腺的途径

(A) 胰腺导管途径：微生物组通过Oddi括约肌迁移到胰腺。

(B) 胆总管途径：微生物组通过胆管迁移到胰腺。

(C) 静脉途径：微生物组通过连接的门静脉迁移到胰腺。

(D) 结肠途径：微生物组通过跨壁途径迁移到胰腺。

远端位点微生物组引发的系统效应促进PDAC进展

人体作为微生物组的储库，主要定植部位包括：(i)皮肤、(ii)肠道和(iii)呼吸道。现在已充分认识到，微生物组可以调节各种系统过程，包括代谢和免疫反应。此外，微生物组可以从主要定植位点迁移到体内的远端位点（表1）。一个关键问题是，远端非胰腺位点的微生物组是否通过系统性改变促进胰腺癌。在PDAC中，系统性变化由微生物组分（如LPS和脂磷壁酸(LTA)）以及微生物组产生的代谢物介导，包括支链氨基酸(BCAAs)和短链脂肪酸(SCFAs)。在疾病进展过程中，这些微生物组分通常会诱导代谢变化和系统性炎症，从而破坏局部和外周稳态。此外，通过激活炎症性免疫细胞，它们加剧胰腺炎症并有助于形成免疫抑制性TME，促进PDAC进展。

表1：微生物组定植：肿瘤与其他位点

皮肤微生物组在胰腺炎症和肿瘤进展中的作用

皮肤是人体最大的器官，作为抵御入侵病原体的第一道防线。由多个凹陷、汗腺和皮脂腺组成的皮肤结构为微生物生长提供了有利条件。皮肤微生物组由多样化的微生物群落组成，支持保护功能，帮助维持组织稳态和整体健康。已鉴定出几种细菌物种，如痤疮丙酸杆菌(Cutibacterium acnes)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)和淀粉样棒状杆菌(Corynebacterium amycolatum)，以及真菌物种，如白色念珠菌(Candida albicans)和马拉色菌(M. globosa)，作为定植皮肤的物种。尽管皮肤驻留微生物组主要由共生生物组成，但它经常遇到可能破坏稳态平衡并引起病理状况的致病微生物。皮肤完整性的破坏可导致微生物群落通过血管或其他迁移途径（如皮肤-肠道轴）迁移到远端位点，从而可能导致病理状况。然而，关于皮肤微生物群直接迁移和定植与PDAC进展关系的知识有限，尽管相关研究表明皮肤微生物组可能在疾病进展中发挥作用。一项调查皮肤微生物组与PDAC进展关系的临床试验发现，PDAC患者的皮肤中细菌物种（包括Streptococcus anginosus ChDC B695、Streptococcus mitis SK642、Snodgrassella alvi wkB12和Streptococcus gordonii Challis CH1）的丰度增加，表明可能与PDAC进展相关。

此外，一项临床前研究报道了PDAC荷瘤小鼠皮肤中乳酸杆菌属(Lactobacillus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、Anaerotruncus、Blautia和Devosia水平的显著改变，突显了皮肤微生物组在PDAC肿瘤发生中的重要性。此外，与皮肤疣有关的人类乳头瘤病毒(HPV)感染与胰腺癌风险增加相关。此外，HPV-16在胰腺的黏液性新生物囊肿中被发现，表明可能与胰腺癌发展相关。

此外，马拉色菌(M. globosa)是一种常见的皮肤共生体，与PDAC发展密切相关。几项专注于微生物组在PDAC进展中作用的研究发现M. globosa和马拉色菌限制种(Malassezia restricta)是PDAC肿瘤中最丰富的物种。此外，在临床前小鼠模型中移植M. globosa显著加速了肿瘤进展，表明可能与皮肤-PDAC轴相关。

口腔微生物组与胰腺癌的关联

研究表明，携带细菌病原体牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)和伴放线聚集杆菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)的个体患胰腺癌的风险增加。相比之下，梭杆菌门(Fusobacteria)及其属Leptotrichia则报道了相反的结果。然而，肿瘤发生的潜在机制仍不清楚。核心问题仍然是口腔细菌是否迁移到胰腺，如果是，这些细菌引起的系统性变化是否促进肿瘤发生。支持这一问题的是一项独立研究，该研究表明口腔细菌牙龈卟啉单胞菌迁移到胰腺并与胰腺肿瘤发生相关。

此外，针对牙龈卟啉单胞菌的血清抗体升高与胰腺癌风险增加相关。此外，最近的一项流行病学研究表明，三种口腔细菌——牙龈卟啉单胞菌、Eubacterium nodatum和微小单胞菌(Parvimonas micra)——以及真菌属念珠菌(Candida)与胰腺癌风险增加相关，建立了口腔细菌和真菌微生物组与胰腺癌发展的关系。所有这些研究都表明，口腔微生物组可以定植胰腺并增加胰腺癌风险。

肠道微生物组及其与胰腺癌的关联

口腔腔以外的区域，包括上消化道和下消化道，含有最多样化的微生物群落，在各种疾病（包括胰腺癌）的病因学中发挥着至关重要的作用。在过去十年中，多项研究将肠道微生物组与PDAC发展相关联。有趣的是，胰腺癌患者的微生物组主要由变形菌门(Proteobacteria)、厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门(Bacteroidetes)组成，这与正常肠道微生物组的组成相似。这一观察结果表明，如前所述，细菌从十二指肠（排入胰腺导管）逆行迁移。此外，PDAC小鼠模型中使用口服灌胃进行真菌微生物组移植的类似研究在肿瘤组织中检测到真菌，进一步证实了从肠道到胰腺的真菌迁移。

尽管存在微生物组从肠道迁移到胰腺的明确途径，但正常组织与PDAC组织中的胰内微生物组存在差异。正常组织与PDAC组织中肠道微生物组的差异定植可以塑造组织微环境，从而驱动PDAC肿瘤发生。最近一项研究报告称，细菌物种韦荣球菌属(Veillonella)在PDAC样本以及口腔和肠道黏膜中高度丰富。然而，扩增子序列变异(ASV)分析显示，肿瘤和健康组织样本之间的韦荣球菌ASV不存在个体间匹配，表明种内微生物变异和不同的亚群可能来自不同来源，如口腔和肠道来源。

微生物组与胰腺炎症和PDAC进展的免疫轴

共生微生物组与宿主免疫系统之间的相互作用对于先天和适应性免疫系统的发育是必要的。瘤内微生物组在胰腺炎症和塑造免疫抑制性PDAC TME中起着关键作用（图2）。例如，胰腺上皮细胞与微生物组之间的相互作用激活先天免疫信号通路，导致趋化因子和细胞因子的释放。细胞因子和趋化因子进一步激活先天和适应性免疫细胞，从而引发强烈的免疫反应。此外，微生物组通过与其细胞组分的直接相互作用或通过释放次级代谢物，驱动Th1、Th2和Th17免疫反应，从而塑造PDAC TME。

此外，越来越多的证据表明，肠道微生物组与胰腺癌患者的预后和生存率相关。值得注意的是，肠道微生物组的多样性对短期生存者(STSs)和PDAC患者长期生存者(LTSs)的免疫特征产生不同的调节作用。LTS患者表现出更高的微生物组多样性和PDAC TME中CD4+和CD8+ T细胞浸润频率高于STS患者。这些观察结果表明，微生物组多样性不仅影响TME中的免疫浸润，还调节免疫细胞活化，从而影响PDAC患者的总体生存率。此外，通过在CD68+巨噬细胞内检测细菌组分（如LPS和LTA），证实了免疫-微生物相互作用和微生物组对免疫的调节。除了细菌，如马拉色菌、Alternaria、念珠菌和曲霉菌等真菌与免疫抑制性PDAC TME相关。M. globosa激活甘露糖结合凝集素(MBL)-C3-C3aR信号通路和PDAC中的M2巨噬细胞介导的免疫抑制性TME（图2）。类似地，A. alternata触发PDAC细胞中警报素IL-33的释放，激活免疫抑制性2型免疫细胞，包括先天淋巴细胞(ILC2)/Th2，从而驱动PDAC进展。这些例子突显了PDAC TME的多样性，其中微生物组成为TME的一部分，通过免疫调节驱动肿瘤发生。

图2：PDAC微生物组-免疫轴

此图说明了包括细菌、真菌和病毒在内的PDAC瘤内微生物组如何通过影响肿瘤微环境(TME)的各种信号通路促进肿瘤发展。PDAC瘤内微生物组激活C3a-MBL轴，导致致癌信号传导并促进肿瘤细胞增殖。此外，瘤内微生物组促进PDAC肿瘤细胞释放细胞因子IL-33。该IL-33然后与其特异性受体ST2结合，ST2存在于ILC2和Th2免疫细胞上，触发它们的活化。活化的ILC2和Th2免疫细胞释放IL-4和IL-13，促进M0巨噬细胞向M2巨噬细胞极化。这些M2巨噬细胞进而分泌TGF-β，进一步激活髓源性抑制细胞(MDSCs)。M2巨噬细胞和MDSCs共同促进创建免疫抑制性肿瘤微环境，最终抑制CD8 T细胞的抗肿瘤免疫反应并促进PDAC肿瘤进展。

通过调节瘤内微生物组靶向PDAC的治疗策略

细菌和真菌微生物组的消除，或通过粪便微生物组移植(FMT)或益生菌重新定植，显著改变了PDAC TME（表2）。这种改变的特点是髓源性抑制细胞(MDSCs)减少，M1巨噬细胞极化增加，CD4+ T细胞的Th1分化，CD8+ T细胞活化增强，以及在临床前研究中免疫检查点抑制剂(ICI)疗效的显著提高。

增强免疫治疗效果

尽管针对PDAC的ICI临床研究由于促结缔组织增生性间质而显示出有限的成功，但将微生物组调节与ICI相结合在提高这些治疗的有效性方面具有巨大潜力。值得注意的是，在细菌消除后，由于CD4+和CD8+ T细胞上调PD-1表达，检查点靶向免疫治疗的疗效得到改善。此外，消除肠道微生物组已被证明通过促进效应T细胞浸润胰腺肿瘤和减少肝脏转移来显著抑制PDAC进展。此外，肠道微生物组参与次级代谢物和必需宏量和微量营养素的产生；其中一些可以触发系统性炎症并促进癌症患者的免疫治疗反应。肠道微生物组衍生的一种代谢物——三甲胺N-氧化物(TMAO)——增强了PDAC中的抗肿瘤免疫。此外，在PDAC小鼠模型中将TMAO与ICI治疗（抗PD-1和/或抗TIM-3）结合使用，与单独使用TMAO或ICI相比，显著减少了肿瘤负荷并改善了生存率。PDAC治疗中的另一种有前途的方法涉及通过使用有益或工程化益生菌靶向微生物组来调节瘤内微生物组，从而增强抗肿瘤免疫反应。最近的研究表明，使用工程化益生菌（如用镓-多酚网络功能化的鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus GG）通过调节微生物组-免疫相互作用来增强PDAC免疫治疗。尽管微生物调节在PDAC患者中的有效性仍处于早期阶段，但几项临床试验正在进行中，以评估在化疗治疗、可手术切除的胰腺癌中，微生物消除与抗生素和ICI联合使用的疗效。此外，多项正在进行的临床试验正在研究微生物消除与化疗联合使用的疗效（表3）。

表3：微生物组和PDAC临床试验

重编程抗肿瘤先天和适应性免疫

除了免疫治疗外，微生物组衍生的代谢物吲哚-3-乙酸(3-IAA)通过增加CD8+ T细胞和减少FMT人源化小鼠模型中抑制性中性粒细胞，增强了5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂的化疗组合。此外，使用两性霉素B消除微生物组增强了两性霉素B治疗PDAC的有效性。用两性霉素B消除真菌通过抑制IL-33介导的Th2和ILC2浸润减少了肿瘤进展，从而在临床前模型中增加了生存率。在另一项研究中，产生孔形成θ毒素(Nis-theta)的益生菌大肠杆菌Nissle 1917(EcN)被局部注射以抑制PDAC肿瘤进展。肿瘤中细菌的存在与抗肿瘤免疫反应相关，其特征是CD8+ T细胞流入，同时减少免疫抑制性髓系细胞。此外，简单的一组干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)在临床前环境中有效抑制了胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭，并抑制了免疫抑制性M2巨噬细胞的极化。

尽管在微生物组研究方面取得了许多概念性进展，以提高胰腺癌患者标准治疗的有效性，但由于PDAC患者中微生物组的多样性，在临床实践中实施这些概念时仍存在一些注意事项。此外，使用广谱抗生素和抗真菌药物会消除有益和致病性微生物群落，从而破坏免疫稳态，促进抗生素耐药性，并加剧系统性炎症。因此，需要精确靶向致病微生物组并用益生菌重新定植有益微生物组，以改善PDAC患者的临床管理。此外，缺乏临床微生物组生物标志物特征和FMT移植的持久性造成了重大临床问题。因此，在未来的临床试验中必须考虑患者分层，以实现最大的治疗进展。

结论

总之，胰腺炎症和肿瘤发生由于其复杂的生物学特性和有限的有效治疗选择而面临重大挑战。胰内微生物组已成为胰腺癌的关键贡献者。最近的研究强调了微生物组（特别是肠道微生物群迁移到胰腺）的关键作用，这可能影响胰腺炎症。这种从肠道到胰腺的迁移可以改变局部炎症免疫反应，创造更有利于PDAC肿瘤发生的环境。此外，该领域的最新进展确定了与PDAC进展相关的特定细菌、病毒和真菌种类，为靶向它们提供了独特的机会。除了与风险因素相关外，微生物组在胰腺病理的预后和治疗方面具有治疗潜力，但要实现PDAC-微生物组领域的全部影响，仍有许多问题需要回答（见"突出问题"）。

突出问题

• 我们如何克服在人类胰腺导管腺癌患者样本中检测和评估低生物量活微生物组的存在和功能的挑战？
• 我们如何消除样本收集和处理过程中潜在的污染，这些污染进一步模糊了与微生物组相关的发现的有效性？
• 我们如何准确绘制人口腔、肠道和皮肤中的微生物群落在人类受试者中胰腺导管腺癌肿瘤发生过程中迁移到胰腺的途径？
• 免疫细胞（如巨噬细胞）如何协助将微生物群落从远端位点迁移到胰腺？
• 细菌、真菌和病毒物种之间的界间相互作用如何驱动胰腺炎症和致癌作用？
• 我们如何阐明微生物组、肿瘤细胞和周围胰腺导管腺癌肿瘤微环境之间功能相互作用的复杂性？

致谢

致谢

我们感谢国家癌症研究所(NCI)资助P30CA016056支持的罗斯韦尔公园核心设施，包括基因组学、生物信息学和生物统计学、数据库和存储库、病理网络以及流动和成像细胞计数共享资源。此外，本研究得到了5R00CA218891-04（P.D.）；1R01CA262822-01（P.D.）；罗斯韦尔公园联盟基金会—62-2839-01（P.D.）；以及美国癌症协会(ACS)资助DBG-24-1309585-01-IBCD的支持。罗斯韦尔公园联盟基金会—62-5016-01（A.A.）。

利益声明

P.D.和A.A.拥有关于利用IL-33分泌作为癌症治疗靶点的待批准专利。其余作者声明无利益冲突。

【全文结束】