摘要
多项证据表明，经前障碍（PMDs）与心血管疾病（CVDs）之间可能存在联系。然而，尚不清楚患有PMDs的女性是否具有更高的CVD风险。本文介绍了一项基于瑞典全国人口的配对队列研究（2001-2022年）和一项兄弟姐妹配对分析，以解决家族混杂因素的影响。在总体分析中纳入了99,411名患有PMDs的女性，在兄弟姐妹分析中纳入了36,061名患有PMDs的女性。与无PMDs个体相比，患有PMDs的女性在总体分析中的任何CVD风险调整后的危险比为1.11（95%置信区间：1.08–1.13），在兄弟姐妹分析中为1.10（95%置信区间：1.06–1.15）。这种风险在25岁之前确诊PMDs以及伴有围产期抑郁症（PND）的患者中尤为明显。我们的研究表明，专科或初级保健中被诊断为PMDs的女性患心血管疾病的风险更高。
主要内容
心血管疾病（CVDs）是女性死亡的主要原因。除了传统风险因素带来的CVD风险外，女性可能因生殖史而面临额外风险。然而，目前的努力尚未充分捕捉到女性特定风险因素，识别更多女性特异性因素有助于改善女性CVD风险的评估和预测。
经前障碍（PMDs），包括经前期综合症（PMS）和经前烦躁障碍（PMDD），是一组情绪和躯体症状的集合，在月经来临前周期性出现。大约20-30%的育龄女性受PMS影响，3-8%受PMDD影响。PMDs的机制尚不清楚，但对激素波动的异常敏感性是一个关键机制。
尽管PMDs的健康结局研究较少，但研究一致发现，患有PMDs的女性在更年期过渡期间更容易出现血管舒缩症状，这些症状是未来心血管风险的重要预测因子。虽然尚未确认PMDs与血管舒缩症状之间的因果关系，但现有证据表明PMDs与CVDs之间存在关联。例如，PMDs与多种CVD风险因素相关，包括吸烟和肥胖。此外，研究表明PMDs和CVDs可能存在共同病理生理学基础，包括炎症和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）失调。然而，迄今为止只有两项研究将PMDs与CVD终点联系起来，重点是高血压。除高血压外，患有PMDs的女性长期CVD风险尚不明确。此外，PMDs与CVDs的关联可能受到家族内共享因素的混淆，如遗传和早期生活暴露，而没有研究全面解决这些混杂因素。
为此，我们利用瑞典国家登记数据，旨在探讨PMDs与随后CVD风险之间的关联。
结果
我们在总体队列中纳入了99,411名患有PMDs的女性，在兄弟姐妹队列中纳入了36,061名患有PMDs的女性。总体分析中，索引日期的中位年龄为35.4岁，兄弟姐妹分析中为34.6岁。与未暴露个体相比，患有PMDs的个体在索引日期时更可能具有较高的教育水平、较高的生育率和较高的病史患病率（如精神疾病和月经紊乱）。此外，在总体分析中，患有PMDs的个体更可能出生在瑞典，并在索引日期使用激素避孕药或激素替代疗法（HRT）。
在中位随访6.2年（最长22年）的总体分析中，我们确定了暴露组和未暴露组分别有8,944名（每千人年12.15例）和73,798名（每千人年10.67例）患有CVD的女性。与无PMDs的女性相比，患有PMDs的女性任何CVD的风险更高（模型3中危险比=1.11，95%置信区间：1.08–1.13）。兄弟姐妹分析中也发现了类似结果（模型3中危险比=1.10，95%置信区间：1.06–1.15）。
在PMD亚型分析中，与后期确诊相比，25岁之前确诊PMDs的关联似乎更强。当分界点设为30岁和35岁时，结果相似。此外，伴有围产期抑郁症（PND）的PMDs与无PND的PMDs相比，关联更强，尤其是在兄弟姐妹分析中。
在分析CVD亚型时，我们在总体和兄弟姐妹分析中发现，PMDs与几种CVD亚型呈正相关，包括高血压疾病、原发性高血压、缺血性心脏病、脑血管疾病、缺血性中风和心律失常。在所有CVD亚型中，总体分析中与心律失常的关联最为显著（危险比=1.31，95%置信区间：1.25–1.37），而在兄弟姐妹分析中与缺血性中风的关联最为显著（危险比=1.27，95%置信区间：1.08–1.50）。
教育水平和精神病史在总体分析中修改了PMDs与CVDs之间的关联（交互作用P值<0.05），但在兄弟姐妹分析中未见此现象。仅在未开始HRT的女性中，总体和兄弟姐妹分析均显示显著关联。此外，在两种分析中，激素避孕药的启动并未明显改变关联（交互作用P值>0.05）。
我们在按索引日期后时间分层的分析中观察到，所有时间段内PMDs与CVDs呈正相关，尽管在兄弟姐妹分析中缺乏统计功效来分析10年随访后的HR。此外，在进一步调整生育率后，或在进一步调整体重指数（BMI）和孕期吸烟后，发现了类似的关联；在进一步调整糖尿病、哮喘、自身免疫疾病、月经紊乱、多囊卵巢综合征（PCOS）、血脂异常和药物使用后；在限制分析至具有初级医疗登记数据的县区女性时；或在限制至接受两次连续PMD诊断且间隔至少28天的女性时，也发现了类似的关联。
讨论
通过前瞻性收集的数据、对重要混杂因素的全面调整（包括家族因素）以及敏感性分析中的稳健结果，我们的研究表明，在专科或初级保健中被诊断为PMDs的女性患CVDs的风险更高。这种风险在较早年龄确诊的PMDs以及伴有合并PND的PMDs中尤为显著。此外，在总体和兄弟姐妹分析中，这种正相关对于几种类型的CVDs均显著，包括高血压疾病、原发性高血压、缺血性心脏病、脑血管疾病、缺血性中风和心律失常。
小型横断面研究报道了患有PMDs的女性不良的心血管状况。例如，尼日利亚的一项研究发现，仅在患有PMDs的女性中，黄体后期的血压高于黄体早期，而其他女性则不然。其他研究发现，患有PMDs的女性血压和甘油三酯水平较高。然而，将PMD与CVD终点联系起来的研究很少且结论不一。Chung等人发现，患有PMS的女性没有更高的高血压风险，而Bertone-Johnson等人发现，患有PMDs的女性患高血压的风险高出40%。在我们的研究中，我们发现患有PMDs的女性患高血压疾病的概率比其他人高5%，支持了与高血压的轻微关联。
我们不知道有研究评估其他心血管事件是否与PMDs相关。在我们的研究中，总体和兄弟姐妹分析均显示缺血性心脏病、脑血管疾病、缺血性中风和心律失常呈正相关。考虑到总体分析中随访结束时的中位年龄为42岁，进一步的长期随访研究以纳入CVD高风险年龄组是有必要的。
PMDs与CVDs之间关联的机制可能是多方面的。首先，一些研究表明PMDs和CVDs之间可能存在共享的遗传风险因素，如雌激素受体α的多态性。然而，在我们的研究中，兄弟姐妹分析中的关联几乎没有变化，这表明遗传混杂因素不太可能解释我们的结果。
或者，PMDs和CVDs之间共享的非遗传风险因素可能解释这种关联。例如，PMDs和CVDs都与BMI和吸烟有关。然而，我们在调整这些因素后仍然观察到显著关联。此外，PMDs与抑郁和焦虑高度共病，这可能是PMDs与CVDs之间关联的基础。然而，我们在没有任何精神疾病的人群中观察到PMDs与CVDs的关联。此外，研究表明某些月经特征，例如初潮年龄和过度月经、月经不调和痛经等月经紊乱与CVD风险相关。在调整月经紊乱后，我们的结果变化不大，表明PMDs与CVDs之间的关联独立于这些月经变量。虽然初潮年龄的混杂效应可能在兄弟姐妹分析中部分得到了控制，但此类信息在登记数据中不可用，未来研究可以进一步探讨这种影响。
此外，PMDs可能与CVDs在生物学上相关联。经前水肿症状，包括乳房压痛和四肢肿胀，与RAAS失调有关，后者在血管收缩和高血压中起重要作用。此外，孕激素可能对患有和未患有PMDD的女性代谢谱产生不同的影响。事实上，有限的证据表明，患有PMDs的女性总胆固醇水平高于其他人，而经前症状负担与代谢综合征相关。此外，新兴证据表明，患有PMDs的女性炎症水平更高，这是动脉粥样硬化过程和亚临床动脉粥样硬化的基础。值得注意的是，我们发现同时患有PMDs和PND的女性比仅患有PMDs的女性关联更强。PMDs和PND均表现为对激素波动的异常敏感性。PND在先前的研究中已被证明与CVDs相关，PMDs和PND均涉及失调的炎症和心脏代谢改变。然而，未来研究可进一步调查潜在机制。
我们的研究是一项全国性基于人口的研究，随访时间最长为22年，包括来自初级保健、专科护理和死亡登记的全面疾病表型数据。大样本量使我们能够进行分层分析并估计PMDs与特定类型CVDs的关联，而兄弟姐妹分析使我们能够最大限度地减少家族混杂因素的干扰。然而，我们的研究也有局限性。首先，PMDs的诊断在瑞典登记中尚未得到验证。然而，限制在至少相隔28天的连续PMD诊断的分析生成了类似的结果。此外，由于索引日期时的女性不了解其未来的CVD状态，这种误分类应是非差别的，只会减弱我们的结果。其次，CVDs也可能存在潜在的误分类。例如，在没有初级医疗数据的地区，高血压疾病的低估可能发生。然而，限制在具有初级医疗登记数据的女性中进行的分析得出了类似的结果。第三，患有PMDs的女性可能有更多的医疗就诊，因此更有可能检测到CVDs。然而，我们在10年随访后仍然观察到正相关。第四，尽管我们调整了一系列混杂因素（例如，兄弟姐妹分析中的家族混杂因素；两种分析中的吸烟和BMI），但我们不能排除残留混杂因素，例如营养摄入和酒精使用。最后，本研究中确定的PMDs可能代表了一组经历更严重症状的患者群体。因此，我们的发现可能无法推广到症状较轻的PMDs个体。
总之，我们的研究表明，在专科或初级保健中被诊断为PMDs的女性患CVDs的风险更高，这表明患有PMDs的女性在长期内将面临健康挑战。我们的结果需要在其他人群中复制，医疗保健专业人员在管理患有PMDs的女性时应注意潜在的CVD风险，特别是那些同时患有PMDs和PND的女性。此外，如果结果在其他人群中得到证实，PMDs可能被视为未来女性CVD风险分层和预测的一个因素。
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