摘要：衰老是包括肺腺癌（LUAD）在内的多种癌症的主要风险因素。为了解与衰老相关的细胞关键过程调控变化如何影响LUAD风险和生存率，我们使用PANDA/LIONESS算法整合基因表达、转录因子蛋白-蛋白相互作用和序列基序数据，构建了非癌性肺样本（来自GTEx项目）和LUAD样本（来自TCGA）的个体特异性基因调控网络。在健康肺中，涉及细胞增殖和免疫反应的通路随年龄增加逐渐成为靶标；这些与衰老相关的改变因吸烟而加剧，并类似于LUAD中的致癌转变。相比更健康的个体，具有LUAD的个体表现出更强的与衰老相关的基因靶向模式，这表明存在年龄加速现象。利用药物重定位工具CLUEreg，我们发现了可能改变所发现的加速衰老特征的小分子药物。我们定义了一种基于网络的衰老特征，该特征与LUAD的生存率相关。
引言
肺癌在全球年度发病率仅次于乳腺癌，是癌症死亡的主要原因。肺癌风险随年龄增长而增加，随着全球人口平均年龄的增长，肺癌的流行预计将继续上升。2021年报告的肺癌死亡病例中，75%发生在65岁及以上的个体中。虽然年轻成人中的肺腺癌（LUAD）往往比老年患者诊断时处于更晚期，但老年个体通常有更多的合并症，对某些癌症疗法的耐受性较低。这些差异可能是由于衰老引起的细胞关键过程调控改变所致，但年龄如何改变基因调控格局从而影响肺癌风险和生存结果的机制仍未知。本文通过构建个体特异性基因调控网络，研究所有年龄段中可能影响LUAD风险和预后的衰老相关基因调控变化，填补了这一认知空白。此外，我们还探讨了烟草吸烟史如何进一步加速这些与衰老相关的调控变化，因为包括LUAD在内的肺部疾病在有吸烟史的人群中更为普遍。
结果
识别健康人肺中与衰老相关的基因调控改变及相关抗衰老候选药物
我们使用PANDA+LIONESS算法从GTEx的非癌性肺组织样本的基因表达数据推断出个体特异性基因调控网络。对于每个个体，该算法推断出一个将转录因子（TFs）与其目标基因连接起来的二分图基因调控网络。通过分析这些网络，我们识别出一些在肺中随年龄显著增加或减少被TFs靶向的基因，包括NNAT、FBLN7、SH3BP1等基因，其上调与多种癌症中的细胞增殖和不良预后相关。我们还发现了404个基因，它们的靶向程度随年龄显著下降，包括DUSP15、ALDH1L2等基因，在预测肿瘤进展和治疗效果方面具有一定作用。
烟草吸烟与加速衰老相关
为了探究烟草吸烟是否与加速衰老过程有关，我们将有吸烟史的个体与从未吸烟的个体的非癌性样本基因调控网络进行比较。结果显示，吸烟者的基因靶向变化速率显著快于从未吸烟者，这表明烟草吸烟与加速基因调控老化有关。
非癌性肺中的衰老相关基因调控改变与LUAD中观察到的致癌基因调控变化相似
我们比较了非癌性样本（来自GTEx）和LUAD样本（来自TCGA）之间的衰老相关生物通路靶向模式，发现与细胞粘附、细胞增殖和免疫反应相关的衰老通路在LUAD肿瘤中也被高度靶向。这表明这些通路的TF靶向程度随年龄增加可能是老年人LUAD风险升高的促成因素之一。
LUAD肿瘤中不同年龄阶段差异调控的生物通路
我们分析了TCGA的LUAD样本基因调控网络，发现了一些随年龄增加被TFs靶向的通路，如NOD样受体信号通路、FC-epsilon RI信号通路、Toll样受体信号通路和JAK-STAT信号通路等，这些通路均与LUAD的发展、进展和结果相关。
肿瘤的基因调控网络信息衰老特征预测LUAD生存率
我们使用Cox比例风险模型进行了生存分析，发现基于基因调控网络定义的“衰老特征”比实际年龄更能有效地预测LUAD的生存率。
CLUEreg药物重定位识别出针对不同衰老特征的肿瘤样本的不同小分子药物
为了找到可能根据衰老特征不同而疗效不同的潜在靶向癌症治疗药物，我们将TCGA肿瘤样本分为两组，并分别使用CLUEreg识别出150种小分子药物候选物。尽管59种小分子抗癌治疗药物在两组中都出现，但其他药物仅出现在其中一个组中，这表明考虑与年龄相关的调控变化可能有助于确定个性化治疗方案。
讨论
我们的分析揭示了衰老如何影响LUAD的有趣画面。“正常”衰老伴随着特定生物过程调控的改变，通过推断和分析基因调控网络结构，我们识别出了随年龄表现出调控模式改变的基因和生物过程。然而，并非所有人都以相同的速度衰老。当我们检查LUAD时，发现与年龄相关的基因调控模式的更大变化与疾病更密切相关，而非实际年龄。我们还发现吸烟会导致“健康吸烟者”和“正常邻近”组织中与年龄相关的基因调控模式加速，这与吸烟显著增加LUAD风险、进展和严重程度并影响治疗反应的事实一致。这表明我们在衰老特征中捕获的调控变化至少与LUAD疾病过程相关联。对于年轻的LUAD患者，我们发现他们的“正常”肺组织相对于没有LUAD的同龄人也表现出年龄加速。年轻LUAD患者的肿瘤差异调控代表了老年患者肿瘤中看到的变化子集，这表明与这些变化相关的通路可能在理解年轻患者疾病的严重程度方面特别重要。最后，即使在相同年龄的个体中，具有较低网络信息衰老特征的个体比具有较高衰老特征的个体有更好的预后结果。这意味着虽然实际年龄可能对LUAD风险及其特性有一定影响，但与衰老相关的调控变化在估计疾病风险、理解疾病过程、识别候选疗法和设计老龄化精准治疗协议方面更为重要。这表明单凭实际年龄无法提供关于LUAD个性化治疗的实质性信息，而基因调控网络可以证明是促进更高效个性化治疗设计和改善各年龄段LUAD预后的有效工具。
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