角色于生理条件下的 RAS 在成人神经发生中的作用
RAS 组分调节成人神经发生
不同的 RAS 组分已在神经发生微环境中被鉴定。已有研究表明胚胎和成体海马来源的神经干细胞中表达 AT1R 和 AT2R。V-SVZ 中的不同细胞群体，包括成神经细胞和 GFAP 阳性细胞（NSC 和非神经源性星形胶质细胞的标记物），也表达 AT1R 和 AT2R。MasR 或 ACE2 也在啮齿动物的海马区被识别出来。我们的团队最近展示了 RAS 受体在调节啮齿动物 V-SVZ 的成人神经发生中的作用。使用非肽类激动剂 C21 激活 AT2R 显著增加了大鼠和小鼠 V-SVZ 区神经母细胞的增殖和生成。一致地，在 AT2R 敲除（KO）小鼠的 SGZ 区观察到减少的增殖。然而，使用 AT1R 拮抗剂坎地沙坦在大鼠中促进了增殖和神经发生，但在小鼠中没有效果，这表明 RAS 对成人神经发生的作用可能因物种而异。相反，其他研究显示，使用坎地沙坦或洛沙坦处理并未影响大鼠 DG 区 Ki-67 阳性细胞（即增殖细胞）和成神经细胞的数量。同样，全身给予 Ang II 并未显著影响对照组小鼠的海马神经发生。不同物种之间和不同神经发生微环境之间的复杂受体相互作用以及 AT1R/AT2R 比例的差异可能是导致结果不一致的原因。
其他 RAS 组分在成人神经发生中的作用也被研究。先前的结果显示 MasR 缺陷并未显著影响成体 DG 区的细胞增殖或死亡，尽管它诱导了成神经细胞数量的增加，提示其在该群体中有特定作用。药理学激活或阻断 MasR 并不影响 V-SVZ 来源的神经球（NSC/祖细胞形成的悬浮聚集体）的生成。然而，使用 MasR 拮抗剂 A779 处理 V-SVZ 来源的神经球可阻止 AT2R 刺激后观察到的增殖增加，提示 AT2R 与 MasR 之间存在功能依赖关系。另一个在 SGZ 区表达的 RAS 成分是肾素/前肾素受体（又称 ATP6AP2），它结合肾素和前肾素（肾素的无活性前体形式），并促进 Ang II 的产生。共定位实验显示，海马中早期有丝分裂细胞（Sox2 阳性）并不表达 ATP6AP2，而新生成的年轻神经元（DCX 阳性）则表达 ATP6AP2，暗示其可能在调节成人神经发生中起作用。ATP6AP2 下调导致 DG 区 DCX 阳性细胞数量显著减少，而在 ATP6AP2-KO 小鼠中，DCX 阳性成神经细胞表现出异常形态。考虑到 ATP6AP2 的扰动已被联系到人类智力残疾的研究，进一步聚焦 ATP6AP2 的研究将有助于理解与神经发生相关的不同大脑功能。
RAS 介导运动对神经发生的影响
身体锻炼是一种增强海马神经发生的稳健刺激。先前的证据表明 RAS 在介导体力活动对学习和记忆的有益作用中扮演重要角色。锻炼减少了高血压小鼠海马中升高的 Ang II 水平和 AT1R 表达，从而改善空间记忆并恢复受损的神经发生。同样，在心力衰竭和高血压患者中，锻炼可使升高的系统性 Ang II 水平恢复正常。这些证据与其他发现相矛盾，后者显示锻炼后血浆 Ang II 水平无变化甚至增加，并且系统性 Ang II 给药通过 AT1R 拮抗剂洛沙坦可增加 DG 区的增殖和神经发生。这些研究是在健康对照中进行的，而上述结果是在病理条件下获得的（在这种情况下血浆 Ang II 水平升高）。体育活动的类型和强度，以及性别也可能影响结果。
众所周知，神经营养因子如 BDNF 和 VEGF 是跑步增强 DG 区神经发生的重要因素。先前的数据揭示了神经营养因子与 Ang II 信号通路之间的复杂双向相互作用。RAS 还对神经递质具有调节作用，这些递质在神经元存活、突触可塑性和神经发生中发挥重要作用。先前的研究显示 ACE2 缺陷小鼠的大脑血清素水平降低。虽然在这些动物中未观察到基线 SGZ 神经发生的改变，但 ACE2 缺失损害了跑步诱导的 DG 区神经反应，而 MasR 缺失则无明显影响。这些结果指出 ACE2 是运动依赖性神经发生调节的一个新因子。这也与研究显示锻炼会下调 ACE/Ang II/AT1R 轴并上调 ACE2/Ang (1–7)/MasR 轴相一致，这种效应可能取决于运动方案的设计。
RAS 调节衰老相关神经发生障碍
先前的数据表明随着年龄增长，RAS 出现失调，特别是 Ang II/AT1R 轴的过度活跃。同样，衰老与神经发生区域的结构改变、NSC 数量减少及成人神经发生多个阶段的紊乱有关。许多研究提出 RAS 信号与 Wnt/β-catenin 和 Notch 通路、神经营养因子如 BDNF 以及炎症因子如 TNF-α 和 IL-6 的交互作用。有趣的是，我们已经证明，在老年啮齿动物中观察到的增殖和神经发生的减少可以通过 AT2 激动剂或 AT1 拮抗剂治疗来对抗，这提示 RAS 调节药物可能成为缓解衰老相关神经发生障碍的工具。鉴于衰老是多种影响神经发生的疾病的危险因素，同时 RAS 随着年龄的增长而失衡，我们将重点讨论 RAS 在不同病理条件下维持成人神经发生的潜在策略。
病理条件下 RAS 在成人神经发生中的作用
高血压
高血压是中枢神经系统疾病（如脑血管疾病、神经退行性疾病或年龄相关认知障碍）的主要风险因素之一，RAS 的失调在高血压发病机制中起到核心作用。与高血压相关的循环 Ang II 增加 BBB 的通透性，促使系统性 Ang II、炎性因子和免疫细胞进入大脑。这些因素共同导致脑 RAS 激活，进而引发神经炎症和氧化应激，可能损害神经发生。最近的研究显示，在高血压小鼠模型中，出现强烈的胶质细胞激活、促炎细胞因子水平上升、海马神经母细胞数量减少以及海马相关记忆功能受损。跑步训练可通过减少系统的 Ang II 水平、拮抗海马 AT1R 表达和预防 BBB 渗漏来恢复神经发生并改善空间记忆功能。此外，AT1R 阻断剂坎地沙坦还可通过抑制 NADPH 氧化酶（Nox）激活和 ROS 生成，抑制 MAPK 和 NFκB 并激活 Wnt/β-catenin 信号通路，从而增加海马增殖和神经发生。而且，使用 ARBs（如坎地沙坦和洛沙坦）治疗增强了神经发生调节因子并减少了凋亡细胞的数量，提示细胞存活率提高。AT1R 阻断还降低了促炎标志物如 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 的水平，而缺氧标志物如 HIF-1α 则保持不变。值得注意的是，ARBs 的作用与其降压效果无关。慢性给予坎地沙坦或洛沙坦后，Ang II 减少了海马 NSCs 的凋亡并通过 AMPK-PGC1α-Bax 信号通路改善了学习和记忆能力。一些研究还表明，ACE 抑制剂（ACEI）卡托普利与他汀类药物联合使用可减轻中年小鼠的恐惧消退障碍，并伴随海马神经发生和血管生成的增加。临床试验也表明，与 ACEIs 相比，使用 ARBs 治疗与较低的从轻度认知障碍发展为痴呆的风险相关。因此，考虑基因、生活方式及其他共病因素对于开发更有效和个性化的治疗方法至关重要。
认知障碍和痴呆症中 RAS 调控的效果
全球约有 5500 万人患有痴呆症，使其成为重大健康问题。高血压是所有原因导致的认知衰退和痴呆的主要可改变风险因素之一。临床前证据表明，抗高血压药物（尤其是 ARBs）的治疗可以降低痴呆风险。类似地，临床和队列研究也表明，抗高血压药物治疗即使在老年人和虚弱患者中也与较低的痴呆风险相关。鉴于当前用于保护神经发生的药物仅显示出对其下降症状的适度疗效，重新利用现有的 ARBs 和 ACEI 类药物以及修改风险因素代表了有前景的研究方向，值得深入探索。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease）
多项研究显示 AD 患者中 RAS 失衡，尤其是 ACE/Ang II 通路的过度激活，以及 ACE2/Ang (1–7) 通路的抑制和 AT1R 与 AT2R 表达的不平衡。使用 ARBs（如洛沙坦、缬沙坦、替米沙坦和奥美沙坦）、ACEI（如卡托普利）或激活反向调节 RAS 通路在不同的 AD 啮齿动物模型中显示出令人鼓舞的结果，可改善脑血管功能并恢复记忆。然而，仅有少数研究关注 RAS 操纵对神经发生的影响。使用洛沙坦治疗增加了神经生发标记物的表达，并通过减少氧化应激和炎症恢复了认知缺陷，同时在 AD 动物模型的 DG 区观察到 BrdU 阳性细胞数量略有上升。这些效应独立于淀粉样蛋白沉积和血压的变化，并可被 AT2R 拮抗剂 PD123319 所抵消。然而，使用 C21 激活 AT2R 未能恢复记忆，对血管功能和炎症的影响有限。使用 AT4R 拮抗剂 divalinal 可抵消洛沙坦的益处，而 Ang IV 可增加海马细胞增殖和树突发育，减少氧化应激，并恢复短期记忆、空间学习和记忆，这也提示 Ang IV/AT4R 通路的参与。其他研究也显示，AT2R 激活提高了 AD 转基因小鼠的空间记忆、神经发生和细胞迁移能力。BDNF 和神经生长因子（NGF）的上调以及 Akt 和 ERK1/2 的磷酸化随后诱导 HIF-1α 表达，这些都涉及这些效应。Akt 磷酸化增加一氧化氮水平，改善血液流动，而 ERK1/2 磷酸化促进神经元#标题：肾素-血管紧张素系统作为调控成人神经发生的新兴靶点
结论
神经发生的改变往往与或可促成多种病理状况的发生。识别新的靶点和策略以维持成人神经发生并应对由神经发生障碍带来的残疾效应，已成为首要健康议题。已有证据表明 RAS 在生理和病理条件下对成人神经发生具有调节作用（见图2）。尽管已经确认了多个 RAS 调控成人神经发生的机制（见图3），但相关数据仍存在争议，许多方面尚未明确。一个显著优势是目前已有多种 RAS 调节药物如 ARBs 和 ACEIs 可用于临床，将其重新定位为保护或恢复神经发生的手段是一种颇具吸引力的治疗选择。本文综述了这些常用于治疗高血压的 RAS 调节剂促进神经发生的证据，并旨在为其在临床上预防或减轻神经发生下降所带来的症状（如认知障碍和痴呆）奠定基础。然而，并非所有 ARBs 和 ACEIs 对神经发生下降的预防效果都一致。其他影响疗效的因素，例如给药时机、剂量、BBB 通透性以及治疗窗口期，也可能需要考虑。确定最适合的高风险人群及定义最能响应治疗的患者特征仍然是一项挑战。因此，深入研究最有效的 ARBs 和 ACEIs 并揭示其潜在机制至关重要，以获得可靠的结果。考虑到诸如性别、衰老及合并症等多因素的影响，开发更个性化、高效且副作用较少的治疗方式尤为关键。为了推动这一领域的发展，开展长期随访和大规模随机对照试验，将神经发生、记忆和认知结局作为主要终点指标势在必行。
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