结构新颖的神经激肽-1受体抑制剂降低小鼠抑郁样行为和脑部炎症
韩国首尔，2026年1月14日 /PRNewswire/ -- 研究人员报告称，重新设计神经激肽-1受体(NK1R)拮抗剂可以在动物模型中恢复类抗抑郁效果。通过机器学习引导的筛选，研究团队发现了结构独特的化合物，这些化合物缺乏早期失败药物中的化学特征。在压力和炎症诱导的抑郁症小鼠模型中，主要化合物在不影响运动能力的情况下降低了抑郁样行为和脑部炎症。研究结果表明，当采用改进的分子设计时，NK1R仍然是一个可行的治疗靶点。
机器学习引导的筛选确定了一种结构新颖的NK1受体拮抗剂，该拮抗剂降低了小鼠模型中的抑郁样行为和神经炎症。
几十年来，科学家们一直将神经激肽-1受体(NK1R)作为治疗重度抑郁症的潜在靶点进行研究。早期研究显示出希望，但在阿瑞匹坦(aprepitant)等药物的临床试验未能显示出明确益处后，人们的热情消退，对NK1R本身是否是一个可行的抗抑郁靶点产生了怀疑。
现在，韩国高丽大学的研究人员报告称，问题可能不在于靶点本身，而在于化学结构。在俞惠贞(Hyeijung Yoo)教授、金洪来(Hong-Rae Kim)教授和金贤(Hyun Kim)教授领导的一项新研究中（该研究于2025年11月28日发表在《实验与分子医学》杂志上），研究团队表明，重新设计NK1R拮抗剂的分子结构可以在临床前模型中恢复类抗抑郁效果。通过去除早期药物候选物中常见的化学基团，并用结构不同的支架替代，研究人员发现了能在小鼠中降低抑郁样行为和神经炎症的新化合物。金洪来教授表示："我们的研究结果表明，本研究中确定的结构独特的拮抗剂表现出类抗抑郁效果，为将NK1R拮抗作为重度抑郁症(MDD)的治疗策略提供了新的证据。"
通过基于机器学习的虚拟筛选，研究团队分析了数百万种分子，以确定缺乏常用3,5-双三氟甲基苯基(TFMP)基团的NK1R拮抗剂，该基团可能导致临床结果不一致。测试了几个候选物，其中化合物#15表现出强效活性。在压力和炎症诱导的抑郁症小鼠模型中，它在不影响运动能力的情况下降低了抑郁样行为和神经炎症，同时通过独特的相互作用谱与NK1受体结合。
该研究的意义超越了抑郁症本身。由于炎症越来越被认为是某些患者抗抑郁反应不佳的原因，结构新颖的NK1R拮抗剂最终可能被用于探索与炎症相关的抑郁症亚型。金洪来教授总结道："我们的研究结果为优化NK1R拮抗剂提供了基础，并强调了结构多样性的重要性，这可能为难治性或与炎症相关的抑郁症带来新的治疗选择。"
这项工作还强调了一种更广泛的药物发现策略：利用现代计算设计和生物验证重新审视先前被放弃的靶点。
参考文献 原文标题：《利用结构差异化的抑制剂探索抑郁症的神经激肽-1受体拮抗作用》
期刊：《实验与分子医学》 DOI: 10.1038/s12276-025-01576-0
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