持续过度激活会导致多巴胺神经元衰竭，引发类似帕金森病患者的神经退行性病变。这一发现可能指向保护易损脑细胞的新方法——通过重新平衡神经元活动模式。
大脑中特定神经元负责协调平稳的自主运动。当这些神经元持续数周处于过度活跃状态时，它们会逐渐退化并死亡。格莱斯顿研究所的新发现可能解释了帕金森病患者大脑中发生的病理过程。
研究人员早已知晓帕金森病发展过程中特定神经元会死亡，但致死机制始终成谜。发表于《eLife》的研究表明，在小鼠模型中，多巴胺神经元的慢性过度激活会直接导致其死亡。研究团队推测，帕金森病患者的神经元过度激活可能是遗传因素、环境毒素与代偿机制共同作用的结果——即剩余神经元为弥补其他死亡神经元的功能而被迫超负荷工作。
过度活跃的代价
全球超过800万人受帕金森病影响，这种退行性疾病引发震颤、运动迟缓、肌肉僵硬及平衡障碍。研究表明，患者体内的多巴胺神经元不仅死亡，其活动水平在退化前后均呈现异常升高。但这种活动变化是否直接导致细胞死亡尚不明确。
在实验中，研究团队通过基因工程在小鼠多巴胺神经元中引入特殊受体，并通过饮用水中的氯氮平-N-氧化物（CNO）持续激活神经元。区别于传统注射方式的短暂激活，这种持续激活更贴近帕金森病患者的病理状态。
过度激活数天后，小鼠昼夜节律紊乱；一周后出现神经突触（轴突）退化；一个月后神经元开始死亡。值得注意的是，病变主要集中在负责运动控制的黑质区域多巴胺神经元，而负责动机与情绪的其他区域未受影响——这与帕金森病患者病理特征完全一致。
与人类疾病的关联
分子层面研究显示，过度激活引发钙离子水平紊乱及多巴胺代谢基因表达下调。研究人员认为，神经元可能通过降低多巴胺合成来应对过度活跃（因多巴胺本身具有毒性），但长期自我保护反而导致神经元死亡。
对早期帕金森病患者脑样本的分析证实，人类与小鼠在多巴胺代谢、钙调节及应激反应相关基因变化上存在相似模式。尽管神经元过度激活的具体诱因尚未明确，研究者推测可能涉及基因-环境交互作用，并提出"恶性循环"假说：过度活跃的神经元减少多巴胺分泌→运动障碍恶化→剩余神经元进一步代偿性超负荷，最终导致全面衰竭。
"这提示我们，通过药物或深部脑刺激调节易损神经元的活动模式，可能成为保护细胞、延缓疾病的新策略。"研究通讯作者Ken Nakamura博士表示。
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