人类基因组中的古代病毒DNA可能调控与子痫前期相关的基因
人类基因组中充斥着病毒感染的遗迹——这些病毒DNA片段在数百万年间插入人类基因组后从未消失。大多数处于沉默状态，但部分已承担功能性作用，尤其在进化较快的器官中，包括胎盘。
由遗传学家、进化生物学家、生物信息学家和临床医生组成的国际合作团队，揭示了这些古代病毒DNA片段如何影响当代生命——具体而言，它们帮助调控控制胎盘正常发育和功能的基因。其中，EPS8L1基因若过表达，会诱发子痫前期的关键特征；子痫前期是一种可能危及生命的妊娠并发症。本周发表在《基因组生物学》期刊的研究报道了这一发现。
“这些发现将深层进化过程与现代临床问题联系起来，并指向一种潜在生物标志物——可在症状出现前检测子痫前期风险。”柏林马克斯·德尔布吕克分子医学中心移动DNA实验室负责人、共同通讯作者佐兹萨娜·伊斯扎克教授表示。
约5%的妊娠受子痫前期影响，该病对母亲和胎儿均可能造成极端危险。目前尚无治愈方法，最严重病例需提前分娩。该疾病的确切病因仍难以捉摸，部分原因在于研究难度极大。
人工智能助力
研究团队使用伊斯扎克实验室开发的深度学习模型A100 Beast，对跨物种基因表达调控的DNA序列进行分类。“我们教会AI将DNA视为语言，”潘德博士表示，“它预测出先前被忽视的增强子区域，其中许多源自病毒，为我们提供了首批线索。”在胎盘基因组中，A100 Beast精确定位到高度活跃的ERV3-MLT1增强子簇。
实验室与巴斯大学合作，并联合包括汉堡-埃彭多夫大学医学中心布卢瓦实验室、柏林-布赫实验与临床研究中心穆勒/德臣实验室，以及埃森、维尔茨堡和奥斯陆的其他临床中心，共同分析了健康妊娠与子痫前期妊娠的胎盘组织。研究证实胎盘中存在87个病毒来源的活性增强子，且这些增强子有助于提升9个在子痫前期中常见失调基因的活性。
“我们感到惊讶，”共同第一作者、曾在伊斯扎克实验室工作现为巴黎INSERM研究组长的曼文德拉·辛格博士表示，“因为人类基因组中存在数十个病毒家族的DNA，但仅ERV3-MLT1这一特定家族与子痫前期相关。”
在常见失调基因中，团队重点关注了一个此前未被研究的基因：EPS8L1。该基因在滋养层细胞中表达——滋养层细胞是妊娠最初几天形成胚泡外层的关键细胞，并最终发育为胎盘。
由伊斯扎克实验室共同第一作者拉比娅·安瓦尔博士设计并实施的功能研究表明，当EPS8L1在胎盘细胞培养中过表达时，细胞会显现子痫前期迹象，包括滋养层细胞侵入能力降低、血管形成异常，以及胎盘细胞中的氧化应激和组织损伤。然而，该基因完全敲除会导致细胞死亡，表明其对正常功能必不可少。
潜在生物标志物
团队还发现，EPS8L1的分泌形式可在母体血液中检测到，其水平与既定的子痫前期生物标志物相关。这意味着它可能用于血液筛查面板，早在危险症状出现前就能检测早发型子痫前期。
值得注意的是，EPS8L1基因在所有提供组织样本的队列中均持续上调。
“这令人振奋，因为生物标志物需在广泛族裔背景中存在才最具价值，”现为多伦多大学健康网络博士后研究员的拉比娅·安瓦尔表示，“我们还发现该基因与另一种妊娠并发症无关，这表明它可能专一性地适用于子痫前期。”
需开展更大规模临床研究，以确认EPS8L1蛋白能否作为生物标志物在妊娠首 trimester 检测子痫前期风险。
1亿年前的印记
除医学意义外，本研究阐明古代病毒如何持续塑造人类生物学。本研究聚焦的病毒DNA在1亿多年前被引入灵长类——早于灵长类在进化树上与啮齿类分离的时间。研究者可通过其存在于灵长类与啮齿类共有的哺乳动物共同祖先中来确认这一时间点。
“这提醒我们，关于基因组以及古代感染如何影响今日的我们，仍有太多未知。”巴斯大学进化遗传学教授、共同通讯作者劳伦斯·D·赫斯特博士补充道。
深度学习框架A100 Beast已免费开放于Hugging Face Spaces平台，供其他科学家探索跨物种的病毒与非病毒增强子。
参考文献： Anwar R, Pande A, Singh M, et al. ERV3-MLT1为人类胎盘功能提供顺式调控元件且在人类特异性子痫前期中普遍失调. 基因组生物学. 2025;26(1):364. doi: 10.1186/s13059-025-03821-1
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