对于大多数人类蛋白质，目前尚无已知能与之发生化学结合的小分子（即“配体”）。配体通常是药物开发的重要起点，但这一知识空白严重阻碍了新型药物的研发进程。奥地利科学院分子医学研究中心（CeMM）与辉瑞公司合作，成功扩展并规模化了一种实验方法，可同时测量数百种小分子对数千种人类蛋白质的结合活性。这项大规模研究揭示了数万种配体-蛋白质相互作用，这些发现现可用于开发化学工具和治疗药物。此外，借助机器学习与人工智能技术，该方法能无偏预测小分子与活体人类细胞中所有蛋白质的相互作用方式。这些突破性成果已发表于《科学》期刊（DOI: 10.1126/science.adk5864），所有生成数据和模型均向科学界免费开放。
目前市面上大多数药物均为影响蛋白质活性的小分子。若这些小分子机制明确，它们不仅是药物开发的关键，更是研究蛋白质行为和基础生物学的宝贵工具。令人惊讶的是，超过80%的人类蛋白质至今尚未发现有效的小分子结合剂，这不仅阻碍了新型药物和治疗策略的开发，也限制了对健康与疾病机制的生物学认知。
为填补这一空白，CeMM研究人员联合辉瑞公司优化并扩展了实验平台，使其能够测量数百种不同化学结构的小分子与活细胞中所有表达蛋白质的相互作用。该研究生成了包含数万种配体-蛋白质相互作用的丰富目录，这些发现可进一步优化成为药物开发的新起点。在CeMM首席研究员格奥尔格·温特（Georg Winter）领导的团队研究中，他们已成功开发出针对细胞转运蛋白、细胞降解机制组分及信号转导相关未充分研究蛋白的小分子结合剂。此外，研究团队利用这一大规模数据集开发了机器学习与人工智能模型，可预测额外小分子与活体人类细胞中蛋白质的相互作用。
“我们惊讶地发现人工智能和机器学习如何提升我们对小分子在人类细胞中行为的理解。我们希望这份小分子-蛋白质互作目录及其关联的人工智能模型能为药物发现提供新捷径，”格奥尔格·温特表示。为最大化科学界的应用价值，所有数据和模型均通过网络应用程序免费开放。“这是产学研合作的杰出典范。我们很高兴展示通过三年紧密协作取得的成果，这是一次卓越的项目，”辉瑞公司药物设计副总裁兼负责人帕特里克·弗霍斯特博士（Dr. Patrick Verhoest）评价道。
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