数千种细菌和其他微生物物种生活在人类肠道中，支持健康的消化、免疫、代谢等功能。这些微生物如何免受免疫攻击一直不清楚，但最近由威尔康奈尔医学院研究人员领导的一项研究发现，这种免疫“耐受”依赖于一种古老的细菌感应蛋白STING——通常被认为是炎症的触发因素。这一令人惊讶的结果可能会带来新的治疗方法，用于治疗炎症性肠病和其他涉及肠道炎症的情况。
在他们的研究中，发表于6月16日的《免疫》杂志上，研究人员专注于第3组先天淋巴样细胞（ILC3s），这些免疫细胞居住在肠道黏膜层中。他们之前的研究揭示了ILC3s在防止对肠道细菌的免疫攻击中的关键作用。在这项新研究中，他们展示了这种重要的功能在ILC3s中依赖于STING——即适度的STING信号诱导免疫耐受，而高水平的STING信号则会导致ILC3s的死亡和耐受性的丧失。
“STING在这种肠道驻留免疫细胞中具有独特且意想不到的作用，我们认为它可能是未来治疗肠道炎症的靶点。”研究的资深作者格雷戈里·索南伯格博士说，他是亨利·R·厄勒医学博士-罗伯茨家族医学教授、胃肠病学和肝病科基础研究负责人，以及威尔康奈尔医学院炎症性肠病研究所成员。
先天淋巴样细胞通常作为黏膜表面（如呼吸道和肠道）的“第一响应者”。索南伯格实验室发现了RORγt+抗原呈递细胞，其中包括一部分ILC3s，并在2022年发现，这种独特的ILC3s亚群可以通过向免疫抑制T细胞（称为调节性T细胞）呈递微生物片段来诱导对特定肠道微生物的免疫耐受。在新研究中，研究人员试图确定这些ILC3s是如何首先检测到肠道细菌的。
尽管免疫细胞通常通过多种细菌特异性感应蛋白来检测细菌，但研究小组发现，在小鼠中，诱导耐受的肠道ILC3s通过STING来感知细菌。从进化角度来看，STING是生物学中已知最古老的微生物感应器之一，存在于大多数动物中。STING信号可以被直接和间接激活，包括由细菌产生的分子触发。
虽然STING信号在大多数免疫细胞中是促炎的，但研究人员发现，这些肠道ILC3s中的细菌相关STING信号导致免疫细胞迁移到附近的淋巴结，与调节性T细胞进行抗炎、诱导耐受的相互作用。他们还观察到，当ILC3s中的STING传感器被删除时，小鼠对肠道细菌引起的炎症变得更加敏感。
令科学家们惊讶的是，他们发现高水平的STING信号，由普遍的肠道炎症环境驱动，也会逆转免疫耐受——通过杀死ILC3s。与炎症性肠病研究所活细胞库合作，研究人员在炎症性肠病患者的肠道组织中发现了过度活跃的STING信号和ILC3s减少的证据。
“STING在肠道中的关键功能一直存在争议——一些研究发现它是抗炎的，而另一些研究则发现它是促炎的，”该研究的第一作者兼共同通讯作者周文清博士说，他是索南伯格实验室的微生物学和免疫学讲师。“我们的发现为这个谜题提供了一个解决方案。”
因此，这项研究帮助科学家理解哺乳动物如何适应其肠道中的细菌居民。对于索南伯格博士和周博士来说，结果还表明，通过调节STING信号以使其处于诱导耐受的范围内，甚至替换丢失的ILC3s，可能是对抗肠道炎症的强大治疗策略。
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