加州大学河滨分校的两项相关研究表明，PTPN2基因活性降低会削弱肠道防御能力，使有害大肠杆菌菌株在炎症性肠病患者肠道中定植并加剧炎症。
加州大学（UC）河滨分校的两项互补研究强调了蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型2（PTPN2）基因在保护肠道免受炎症性肠病（IBD）相关有害细菌侵害中的关键作用。
由加州大学医学院生物医学科学教授德克兰·麦科尔博士领导的研究表明，PTPN2功能受损会使肠道更易受到细菌感染和持续性炎症的影响。这些发现从机制上解释了为何某些个体发展出更严重或持续的疾病。
炎症性肠病患者通常携带较高水平的粘附侵袭性大肠杆菌（AIEC）。这种致病性细菌菌株被证明能够附着在肠壁上，侵入上皮细胞，破坏肠道的保护屏障并放大炎症反应。这些特征在临床队列中早已被认识，但在分子水平上一直解释不清。
在正常情况下，PTPN2通过抑制炎症信号传导和支持平衡的肠道微生物组来促进肠道健康。然而，部分炎症性肠病患者携带该基因的缺陷变异体，导致PTPN2活性降低。当这种保护功能受损时，肠道微生物平衡发生改变，增加对有害微生物的易感性。
研究人员发现，PTPN2活性丧失使AIEC等细菌更容易附着在肠道细胞上，穿透肠壁并更有效地繁殖，从而加剧局部炎症。
麦科尔表示：“我们的发现有助于解释为何某些人更容易发生持续性肠道炎症。”
“该研究还指出了潜在的治疗策略，可以恢复肠道防御并限制对炎症性肠病有遗传风险的患者的有害细菌，”他说道。
第一项研究检查了携带PTPN2风险变异体的炎症性肠病患者的肠道组织，以及在实验室中培养的模拟相同基因缺陷的肠道细胞。研究人员报告称，降低的PTPN2活性导致肠道细胞表达更多的表面受体，有效地创建了额外的“对接位点”，使AIEC更容易进入细胞。
分子分析确定了一条涉及Janus激酶和信号转导及转录激活蛋白，以及癌胚抗原相关细胞粘附分子6的信号通路，该通路是此过程的核心。
麦科尔说：“我们还发现，使用一种已用于治疗炎症性肠病的药物——Janus激酶抑制剂——可以通过限制细菌侵入肠道细胞的能力来部分减少这个问题。”
“我们的发现表明，Janus激酶抑制剂可能有助于控制对炎症性肠病有遗传易感性人群的有害细菌生长，”他补充道。
在第二篇论文中，研究人员报告称，肠上皮细胞内的PTPN2活性通过免疫导向的抗菌反应限制了病原菌的定植。当PTPN2正常运作时，肠壁细胞产生天然抗菌分子并维持强健的上皮屏障，这两者都限制了细菌进入并抑制了炎症信号传导。
麦科尔表示：“这种保护作用不仅针对正常肠道细菌，还针对AIEC等有害细菌。当PTPN2正常运作时，它有助于防止有害细菌进入肠道细胞并引发炎症。”
综上所述，这些研究加强了宿主遗传学可以通过直接影响疾病风险和严重程度的方式来塑造肠道微生物组的证据。研究结果表明，恢复PTPN2相关通路或抵消其缺失的靶向疗法可以为炎症性肠病治疗提供更个性化的途径。
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