引言
世界卫生组织（WHO）将代谢综合征定义为以胰岛素抵抗为核心的一系列代谢异常，必须同时存在至少两种其他风险因素，包括高血压、血脂异常、中心性肥胖或微量白蛋白尿[1]。治疗选择不仅包括药物，还包括运动和健康饮食，但遗憾的是，在当今世界，患者往往难以坚持这些治疗方案，因此遭受终身并发症[2]。药物治疗仅能提供症状缓解，并非治愈方法；因此，针对肠道微生物组的研究聚焦于新的可持续治疗选择，已开始显示出前景[3]。
我们的消化系统包含数万亿微生物，如细菌、病毒和真菌，它们从消化到免疫参与所有生理功能[4]。肠道微生物组分解食物、调节炎症并产生必需营养素，通过产生短链脂肪酸等功能，帮助新陈代谢、减少炎症并支持胰岛素敏感性[5]。菌群失调是指肠道微生物组失衡，导致肥胖和糖尿病。研究表明，代谢综合征患者微生物多样性减少，促炎细菌增加，加剧胰岛素抵抗和炎症[6]。因此，肠道微生物组是代谢综合征的决定因素。粪便微生物群移植是将健康供体的肠道细菌转移到患者体内以重置微生物组的过程。研究表明，粪便微生物群移植可改善胰岛素敏感性并减少炎症[7]。定制益生菌是另一种新方法，其中工程化细菌被设计在肠道中执行特定细菌功能[8]。与常规益生菌的区别在于，它们针对减少炎症，提供一般肠道健康益处。研究肠道微生物组的兴趣日益增长，是因为它有助于一次性应对多种代谢风险因素。它关注治疗根本问题而非仅症状[9]。
本文旨在探讨基于微生物组的干预措施（如益生菌、益生元和粪便微生物群移植）在代谢综合征管理中的治疗潜力，重点介绍其作用机制、当前临床证据和未来适用性。
方法学
分析了2010年1月至2024年12月发表的论文，使用Google Scholar和PubMed等数据库，关键词包括微生物组、代谢综合征、益生菌、粪便微生物群移植和菌群失调，最终筛选出100篇论文用于本次文献综述。
讨论
肠道微生物群与代谢综合征的机制联系
代谢综合征是一组包括肥胖、胰岛素抵抗和高血压在内的病症，导致肠道微生物组失衡。粪便微生物群移植和工程化益生菌用于治疗微生物失衡[10]。肠道细菌将膳食纤维分解为短链脂肪酸（SCFAs），如乙酸盐和丁酸盐。它们成为信使，增强胰岛素敏感性，减少炎症，并强化肠壁以防止有害物质泄漏[11,12]。它们还向大脑发出饱腹信号并帮助维持体重。肠道微生物通过处理胆汁酸帮助消化脂肪，并激活稳定血糖和胆固醇的受体。如果失衡，可能会加重代谢问题，此时使用粪便微生物群移植来恢复健康的胆汁酸代谢[13]。肠道微生物组紊乱（菌群失调）可能导致肠道通透性增加，使细菌内毒素（如脂多糖）易位进入血液。这一过程引发慢性低度炎症，与胰岛素抵抗的发展有关。Akkermansia muciniphila是一种可修复肠道内壁的益生菌，而来自纤维发酵细菌的短链脂肪酸通过阻断促炎分子来缓解炎症[14]。肠道和大脑持续沟通。控制饥饿和血糖的激素，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY），由肠道细菌产生。若中断，定制益生菌通过增强GLP-1或粪便微生物群移植帮助重连沟通[15]。遗传也是一个因素，有些人天生拥有更多抗炎细菌，而生活方式影响更大，高脂饮食、抗生素和压力会破坏有益微生物，导致代谢功能障碍。肠-肝轴整合饮食、微生物和激素信号，调节肝脏甘油三酯储存和脂质代谢。肝脏脂质负荷主要来自内脏脂肪分解的门静脉游离脂肪酸、肝细胞中碳水化合物驱动的新生脂质生成以及肠道乳糜微粒残留物；甘油三酯积累反映了这些输入与VLDL输出的平衡[16]。微生物信号使这一平衡倾斜：短链脂肪酸支持屏障完整性和胰岛素敏感性，而肝细胞和库普弗细胞中的LPS-TLR4信号传导引发炎症级联和脂质生成转录（SREBP-1c, ChREBP）。微生物修饰的胆汁酸通过FXR/TGR5和回肠FGF19信号传导，调节甘油三酯合成、β-氧化和胆固醇处理[17, 18]。这些途径共同增加了甘油三酯储存，引发内质网/氧化应激，并驱动脂滴积累——将菌群失调与脂肪变性和代谢综合征中向NASH的进展联系起来。定制益生菌或粪便微生物群移植已被用于抵消处于代谢功能障碍风险个体的这些影响[19]。
与代谢综合征相关的肠道微生物组疗法概述
代谢综合征是一组增加心脏病、中风和2型糖尿病风险的病症[20]。最近研究表明，肠道微生物组在代谢综合征的发展和进展中起关键作用[21]。多项研究已证明肠道菌群失调与代谢综合征之间的联系[22]。肠道微生物组失衡与肥胖、胰岛素抵抗和炎症相关，这些是代谢综合征的关键组成部分[23,24]。各种肠道微生物组疗法包括：
粪便微生物群移植是一种将健康供体的粪便物质转移到患者胃肠道的医疗程序，以恢复平衡的肠道微生物组[25]。粪便微生物群移植旨在将有益微生物引入肠道，治疗各种胃肠道疾病，包括复发性艰难梭菌（C. diff）感染、炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）等[25-29]。除此之外，粪便微生物群移植正被探索用于治疗非胃肠道疾病，包括代谢综合征。研究表明，它可改善代谢综合征患者的胰岛素敏感性并增加产丁酸肠道微生物[30]。动物和小规模人体研究表明，粪便微生物群移植通过改善胰岛素敏感性、葡萄糖代谢和血脂谱，在治疗代谢综合征方面具有潜力[30,34,35]。
益生菌是当以足够量给药时提供健康益处的活微生物。它们可分为两类：传统益生菌和定制益生菌。传统益生菌天然存在于发酵食品中，如酸奶和酸菜，包括Lactobacillus acidophilus和Bifidobacterium bifidum等菌株[36,38]。另一方面，定制益生菌是经过基因工程或特别选择的微生物，旨在提供特定健康益处，如Lactobacillus plantarum 299v和Bifidobacterium lactis BB-12[37]。
益生菌已被证明提供各种健康益处，包括改善消化健康、增强免疫系统、减轻IBS症状、改善心理健康和支持体重管理[39]。它们通过多种作用机制发挥有益效果，包括调节肠道微生物组组成和活性、与宿主免疫系统相互作用以及产生生物活性化合物[37, 38, 40]。它们附着在肠上皮细胞上，形成对抗病原菌的屏障，降低感染和炎症风险[39]。定制益生菌可被工程化以表达特定蛋白质或肽，与宿主细胞相互作用以发挥有益效果。新兴的定制益生菌产生抗炎细胞因子、抗氧化剂、神经递质和抗菌肽，在减少炎症、氧化应激和改善认知功能方面显示出前景[41-44]。
益生元是不可消化的纤维和低聚糖，作为肠道有益微生物的食物，促进其生长和活性[45]。它们有助于增加有益微生物的数量[47]。合生元是益生元和益生菌的组合，共同促进有益微生物的生长。益生元成分提供益生菌微生物的食物，增强其存活、生长和活性[45]。合生元已被证明具有协同效应，比单独益生元带来更多益处[46]。它们可以增强有益微生物的定植，增加短链脂肪酸的产生，并改善IBS和IBD的症状[46-48,52]。
来自临床和临床前研究的证据
粪便微生物群移植在治疗代谢综合征方面显示出前景，多项人体试验报告了其潜在益处。研究显示，代谢综合征患者的胰岛素敏感性、葡萄糖代谢和血脂谱得到改善[29,80,49]。这些发现表明，粪便微生物群移植可能是代谢综合征的有用辅助疗法。
动物模型研究为粪便微生物群移植的机制提供了宝贵见解。研究表明，粪便微生物群移植可通过改变肠道微生物组组成和增加短链脂肪酸的产生来改善葡萄糖代谢和胰岛素敏感性[50]。粪便微生物群移植还被发现可减少炎症并改善结肠炎和肥胖小鼠模型的症状[51]。要使粪便微生物群移植成功，几个因素至关重要。供体选择至关重要，因为供体的微生物组组成可能显著影响受体对粪便微生物群移植的反应[54]。植入，或移植微生物在受体肠道中的成功定植，也很重要[55]。长期疗效是一个问题，但一些研究报告了粪便微生物群移植后长达数年的持续益处[56]。
益生菌补充对代谢参数产生了积极影响，包括葡萄糖控制、血脂谱和肥胖。荟萃分析发现，益生菌改善了2型糖尿病患者的空腹血糖水平和糖化血红蛋白（HbA1c），并降低了肥胖个体的体重指数（BMI）和体重[57,58]。益生菌还被发现可改善血脂谱，降低总胆固醇和甘油三酯水平，并提高高密度脂蛋白（HDL）水平[42]。已观察到菌株特异性效应，Lactobacillus acidophilus改善了2型糖尿病患者的葡萄糖代谢并减少炎症，而Bifidobacterium lactis B-420降低了肥胖个体的体重并改善了血脂谱[59,60]。益生菌补充的剂量和持续时间对于实现所需的代谢效果至关重要。研究发现，特定剂量和持续时间的益生菌补充改善了胰岛素敏感性，降低了HbA1c水平，并减少了体脂量[61,62]。定制益生菌在调节代谢途径方面也显示出前景，在小鼠中改善了葡萄糖代谢和胰岛素敏感性[63,64]。
结合益生元和合生元在增强代谢健康方面显示出潜力。将益生元菊粉与益生菌Lactobacillus plantarum配对，降低了肥胖个体的体重并改善了血脂谱[33]。研究表明，低聚果糖、双歧杆菌和乳杆菌的合生元组合减少了2型糖尿病患者的炎症标志物并改善了葡萄糖代谢，并减少了肥胖个体的体脂量并改善了代谢参数[65,67]。合生元还对血脂谱产生了积极影响。一项荟萃分析发现，合生元补充降低了总胆固醇和甘油三酯水平，同时提高了高密度脂蛋白胆固醇水平[66]。在泰国肥胖个体中进行的研究发现，Lactobacillus paracasei、Bifidobacterium longum、Bifidobacterium breve、菊粉和低聚果糖的合生元组合降低了体重和其他与肥胖相关的代谢生物标志物[68]。PREMOTE研究证明，益生元补充剂改善了2型糖尿病患者的葡萄糖代谢并减少了炎症[65]。当前临床试验中配方和剂量的差异也是限制因素。对23项合生元临床试验的综述得出结论，对体重和腰围有适度影响[66]。
比较有效性研究调查了粪便微生物群移植、益生菌和生活方式干预在改善代谢健康方面的效果。一项系统综述发现，粪便微生物群移植在改善葡萄糖代谢和减轻体重方面比益生菌更有效，而另一项研究发现益生菌在减少炎症和改善血脂谱方面更有效[29,30]。生活方式干预也有效，在减轻体重和改善葡萄糖代谢方面优于益生菌[69]。与益生元和益生菌相比，粪便微生物群移植成本较高，且依从性较低[70-72]。
综合见解
包括肥胖、2型糖尿病和血脂异常在内的代谢状况会改变肠道微生物群组成[73]。菌群失调（微生物群失衡）影响胰岛素敏感性、脂质代谢和全身炎症[74]。这些疗法通过各种机制发挥作用。肠道微生物群影响激素途径，这对能量稳态至关重要。微生物代谢物，包括短链脂肪酸，作用于胃肠道的内分泌细胞，释放GLP-1和PYY，增加胰岛素分泌[75]。而Lactobacillus和Bifidobacterium等益生菌菌株通过增加瘦素和胃饥饿素的分泌，在食欲调节、叶酸生成和能量平衡方面发挥作用[76, 77]。
当肠道微生物群发酵膳食纤维时，它们合成短链脂肪酸，包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，它们作为化学信使，增强葡萄糖代谢、胰岛素敏感性和脂质平衡。短链脂肪酸激活的G蛋白偶联受体（GPR41和GPR43）增强葡萄糖摄取和脂质代谢[78]。肠道微生物群的组成影响短链脂肪酸的产生，特定细菌种类（如Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia）产生高丁酸盐，已与更好的线粒体功能和增加的能量消耗相关。值得注意的是，肠道微生物群通过抑制组蛋白去乙酰化酶影响宿主表观遗传谱，从而改善代谢功能[76,79,80]。益生菌和益生元增加短链脂肪酸水平并促进有益细菌生长，从而提供代谢益处[75]。当从健康供体获取粪便微生物群移植疗法样本时，增加丁酸盐产生以提高细胞对胰岛素的敏感性[81]。
菌群失调通过增强肠道通透性，加剧慢性低度炎症（代谢疾病的特征）。细菌内毒素，包括脂多糖，渗入血液并刺激促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6）的分泌，这进一步增加了肠道通透性[74]。然而，益生菌和益生元的常规使用通过调节紧密连接蛋白（包括ZO-1、occludin和claudin）强化肠道屏障，从而避免有毒物质进入循环[76]。一项在小鼠身上进行的研究表明，引入益生菌减少了食物摄入、胰岛素抵抗和体重，通过调节肠道菌群组成和增加GLP-1激素，导致小鼠肥胖和糖尿病的逆转[77]。短链脂肪酸，特别是丁酸盐，抑制NF-κB信号传导，减少TNF-α和IL-6的产生，从而减少全身炎症[82]。粪便微生物群移植通过恢复肠道微生物多样性减少了炎症[73]。
肠道微生物组与胆汁酸的关系是相互依存的，因为修饰的胆汁酸可以影响我们的身体如何处理营养并改变肠道中细菌的类型，而肠道微生物群也通过将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸来修饰胆汁酸组成，次级胆汁酸反过来激活受体，如法尼醇X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）[81]。当激活时，它们帮助调节胆汁酸、脂肪和碳水化合物的代谢[81,83]。粪便微生物群移植和益生菌疗法（如Akkermansia muciniphila）改善胆固醇清除和胰岛素敏感性[73]。
挑战与考虑因素
尽管微生物组疗法有多种治疗用途，但若干挑战限制了其适用性[86,88]。迄今为止，没有对粪便微生物群移植的复杂组成或标准筛查法规的明确定义[86,88]。我们不能对粪便微生物群应用与药物相同的法规，因为它是一种复杂混合物，确定其效力、有效性或控制其生产很困难[88]。将其描述为"虚拟器官"更为准确，因此应遵循用于组织移植的预防措施和法规[88]。严格筛选供体并充分准备患者以最小化疾病传播（如包括长期抑郁和焦虑的精神疾病、多重耐药生物）并提高治疗方案的有效性至关重要[86,88]。
粪便微生物群移植的疗效部分取决于供体。由于人群中肠道微生物群的异质性，临床反应会有差异；一个样本可能对一个人有效，另一个可能排斥它，而另一个可能产生不良反应[88-90,92]。膳食纤维分解通过增加GLP-1和PYY水平刺激胰岛素分泌，从而调节血糖水平。这种降解受肠道微生物群影响，其异质性可能导致2型糖尿病患者对纤维摄入的反应差异[89,93]。
供体选择过程目前基于排除标准，因为理想供体的术语尚未定义[88]。此外，肠道微生物组的有限知识进一步阻碍了针对特定疾病的理想供体选择[88]。将益生菌给予Prevotella主导微生物组的肥胖个体比给予Bacteroides主导的个体产生更有利的结果[84]。微生物组是一个生物多样性热点，包含不同种类的细菌、病毒、真菌等，数量各异；这本身就可能影响样本的临床效用，并影响微生物疗法的一致性和可靠性[87]。这些问题使定义什么构成健康理想微生物组变得复杂[90]。通过量身定制考虑个体代谢表型和肠道微生物组成差异的治疗策略，并选择以患者为中心的方案，我们可以优化治疗结果[84,85]。采用微生物疗法的多学科方法并连接营养学、内分泌学和微生物学专家，我们可以扩展肠道微生物知识并克服其多样性带来的问题[85]。由于粪便微生物群移植来源于人类供体，其供应有限[86]。临床试验中的随访时间框架不足以确定潜在的长期不良反应，如果注意到不良反应，很难准确将其归因于微生物组疗法[88]。
用于分析微生物组样本的技术差异带来了挑战。大多数研究人员扩增rRNA来研究样本，但存在多种技术变量和引物[91,94]。由于并非所有肠道微生物都已识别且存在人与人之间的差异，某些有用生物可能未被识别。这导致不同研究中的结果差异。必须制定法规以标准化分析方法，同时考虑到年龄和饮食等因素会随时间改变样本[90,94]。为评估使用益生元、益生菌和后生元改变肠道微生物组并影响不同代谢障碍的努力，应努力创建随机、大规模、高质量的研究和临床试验[84]。
新兴方向与未来展望
已开发出更新的系统来递送微生物组疗法。使用噬菌体在调节肠道微生物表达方面已显示出巨大成功，但由于其脆弱结构，它在储存、递送或在肠道中发挥全部作用之前容易被恶劣环境破坏[95,96]。为应对这一问题，我们开发了封装策略，提高噬菌体稳定性并提供对递送剂量的精确控制。创建了不同的pH和酶特异性封装材料以改善结果[95,99]。水凝胶的结构使其适合封装和工程化细菌的靶向递送。胶囊内的工程化细菌可被设计为在特定解剖区域或满足特殊条件时释放治疗内容，例如更高程度的炎症或修复患者微生物组中的任何缺陷，允许采取靶向方法[99]。电子设备可集成到这些胶囊中，以实现数据的收集、测量和处理[99]。通过开发遗传"自杀开关"在目标达成后破坏细菌以及使用多层聚合物限制内容泄漏，解决了它们可能超出预期区域或产生不利相互作用的担忧[99,102]。试验表明，结合益生菌和包含特定大肠杆菌靶向噬菌体的噬菌体产品比单药治疗更有效地减少胃肠道炎症[95]。最近，CRISPR/dCas9系统在微生物组研究中变得越来越流行[96,100,101]。一项研究证明，封装和CRISPR方法的非侵入性结合在单次给药中通过调节转录有效改变了微生物组组成，同时最小化生理扭曲[96]。
通过利用生物标志物，我们可以增强医疗决策的精确性，优化治疗结果，并开发更个性化的治疗策略。一项研究确定了某些细菌（如Prevotella copri、Bacteroides stercoris等）在生活方式干预对微生物组影响最小的个体微生物组中存在，而在对生活方式干预反应良好的个体微生物组中识别出38个物种[97]。这些物种可用作治疗生物标志物并监测干预效果。补充Faecalibacterium prausnitzii、Fusicatenibacter saccharivorans等物种将与饮食和运动等生活方式干预一起为代谢综合征患者带来更好的结果[97]。
对来自多个国家的肥胖个体的人类粪便宏基因组进行了机器学习和反事实分析[98]。发现某些物种（如Prevotella copri）通过增加GLP-1水平和减少饥饿来改善葡萄糖稳态，而Bacteroides eggerthii等则通过产生短链脂肪酸对体重减轻和代谢产生积极影响[98]。在微生物组疗法和药理学干预（如二甲双胍或GLP-1激动剂）中使用它们可以为代谢综合征带来更优越的治疗效果[98,103]。相比之下，也可尝试消除肥胖特异性细菌（如Coprococcus comes）用于肥胖管理[98]。适当的肠道微生物组修饰可能提供对肥胖的持续保护，但我们不应将这些发现在所有人群中推广，因为环境差异和数据集有限[98,103]。微生物组研究中的反事实分析仍处于早期阶段，机器学习模型的准确性需要改进。应进行范围广泛的地理研究，结合菌株级分类学，以更好地验证微生物生物标志物作为不同人群中肥胖指标的作用[98]。
结论
代谢综合征是一种全球健康挑战，其特征是胰岛素抵抗及相关合并症，需要超越症状管理的创新治疗策略。本综述强调了肠道微生物组在调节代谢健康中的关键作用，强调其作为治疗靶点的潜力。菌群失调以微生物多样性减少和促炎转变为标志，加剧胰岛素抵抗、炎症和脂质失调。包括粪便微生物群移植（FMT）、定制益生菌和合生元在内的新兴疗法在恢复微生物平衡、增强胰岛素敏感性和通过短链脂肪酸（SCFA）产生、肠道屏障强化和激素调节（如GLP-1和PYY）减轻炎症方面显示出前景。临床和临床前研究显示葡萄糖代谢、血脂谱和肥胖指标的改善，将微生物组调节定位为解决根本原因而非孤立症状的整体方法。
然而，挑战依然存在，包括供体变异性、缺乏标准化协议和监管复杂性。人群中肠道微生物组的异质性需要个性化策略，而长期疗效和安全性研究不足。大多数研究仅包括短期随访，通常约为12至18周。在用于肥胖和代谢综合征的粪便微生物群移植疗法中，观察到6周内早期改善，但随着时间推移，益处趋于减弱，表明存在减弱效应。研究表明，当治疗突然停止时，通常会导致治疗益处迅速下降[104]。它们还表明，表观遗传介质（如SCFAs）主要通过基因的转录调控发挥作用，而不是DNA序列的永久性改变[105]，因此一旦停止治疗，代谢和免疫相关改善是可逆的[106]。关于停止治疗后的长期结果数据有限，尽管一项研究表明粪便微生物群移植的效果可维持长达一年[107]。尽管如此，维持给药对于持续益处是必要的。未来研究应探索这些表观遗传变化如何随时间演变，并调查使有利变化更稳定的策略。虽然长期益处必须通过永久性生活方式和饮食改变以及摄入益生元或后生元来实现。封装技术、基于CRISPR的微生物工程和机器学习驱动的生物标志物识别方面的未来进展可能会提高精确性和可扩展性。整合多学科专业知识和大规模随机试验对于验证这些干预措施并优化临床转化至关重要。
总之，基于微生物组的疗法代表了代谢综合征管理的范式转变，提供可持续的多靶点益处。
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