研究亮点
- •干细胞耗竭、表观遗传漂移和衰老细胞积累是皮肤衰老与恶性病变的核心驱动因素。
- •小分子作为多功能调节剂，能够实现部分重编程、恢复活力和衰老控制。
- •抗衰老疗法和基于细胞外囊泡(EV)的疗法提供了无细胞再生策略，降低了肿瘤发生风险。
- •先进递送平台(纳米粒子、微针、水凝胶)增强了靶向、持续的治疗释放。
- •人工智能、生物信息学和多组学的整合实现了干细胞生态位的精确定位、个性化干预和预测性安全建模。
- •下一代疗法将美容恢复与恶性病变预防联系起来，尽管转化挑战仍然存在。
摘要
皮肤衰老是由干细胞生态位的进行性耗竭、表观遗传漂移和衰老细胞积累所驱动的，这些因素共同促进了美学衰退和促肿瘤微环境的形成。本综述聚焦于小分子介导重编程这一新兴方法论主题，作为恢复皮肤稳态的策略。我们评估了从传统再生医学向靶向化学调节的转变，重点关注使用小分子混合物诱导部分重编程并恢复衰老干细胞群的功能，同时不消除细胞身份。这一主题的核心是高通量虚拟筛选和人工智能驱动的预测建模的整合，用于识别Wnt、Notch和TGF-β通路的有效调节剂。我们通过分析具有已证实疗效的"严肃临床研究"，包括干细胞衍生分泌组的随机对照试验和临床验证的小分子(如维A酸和紧肤肽)，弥合了临床前创新与临床应用之间的差距。通过将微针和刺激响应纳米粒子等先进递送系统置于这一重编程框架内，我们展示了空间控制干预如何优化临床结果。本综述提供了统一的视角，阐明计算药物发现与靶向生态位药理学的交叉如何将小分子皮肤恢复活力从理论潜力推向广泛的临床转化。
引言
皮肤衰老是一个多因素过程，包括皱纹、弹性丧失、色素不均和皮肤变薄等可见变化，以及使组织易发生功能障碍和恶性病变的分子和细胞改变。内在衰老由时间因素驱动，包括端粒缩短、线粒体功能下降、基因组不稳定性和表观遗传漂移。相比之下，外在衰老源于环境暴露，如紫外线(UV)辐射、空气污染和氧化应激。这些内在和外在因素的相互作用破坏了皮肤稳态，影响真皮和表皮，导致屏障功能受损、伤口愈合延迟以及对基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤等皮肤癌的易感性增加。最新的流行病学数据显示，皮肤恶性肿瘤的发病率在全球范围内持续上升，强调了迫切需要解决衰老的美学和病理后果的干预措施。
在细胞水平上，皮肤衰老的特征是干细胞耗竭，其中表皮、真皮和毛囊干细胞逐渐失去其增殖和再生能力。这种下降损害了组织更新，促进了衰老细胞的积累，并改变了细胞外基质，导致结构和功能退化。衰老细胞分泌各种促炎细胞因子、趋化因子和基质降解酶，统称为衰老相关分泌表型(SASP)，进一步破坏干细胞生态位并加速衰老相关病理。
近年来，小分子已成为能够恢复干细胞功能、逆转细胞衰老方面并增强组织再生的强大调节剂。这些化合物靶向关键信号通路，如Wnt/β-catenin、Notch和Hedgehog，以及表观遗传修饰的调节因子，使衰老干细胞能够进行部分或化学重编程。此外，抗衰老疗法(衰老细胞清除剂和衰老细胞形态调节剂)和干细胞衍生的细胞外囊泡(EVs)提供了互补的无细胞策略，以恢复真皮活力、调节微环境并增强再生能力，而无需完全细胞移植的风险。
此外，先进生物信息学和人工智能(AI)的整合已经改变了用于皮肤衰老干预的小分子的发现和优化。分子对接、分子动力学模拟和多组学整合(转录组学、蛋白质组学和表观组学)等工具可以精确定位候选化合物，预测结合亲和力和脱靶效应，以及开发个性化干预措施。单细胞和空间转录组学等高分辨率技术进一步实现了衰老和干细胞群的映射，指导具有最小全身毒性的靶向治疗。
本综述旨在提供小分子介导的干细胞恢复活力的全面概述，强调整合化学重编程、抗衰老疗法、基于EV的疗法、人工智能驱动的建模和多组学的尖端策略。通过综合这些领域的最新进展，我们强调了连接美容皮肤恢复活力和恶性病变预防的转化路径，同时解决关键的安全性、伦理和监管考虑。
皮肤衰老的多尺度生物学
皮肤衰老是一个高度复杂、多层次的过程，涉及分子、细胞、组织和系统层面的变化。它由内在机制(如遗传编程、表观遗传漂移、线粒体功能下降和干细胞耗竭)与外在环境因素(包括紫外线辐射、污染、吸烟和慢性氧化应激)之间的相互作用所驱动。这些因素共同导致皮肤结构退化日益严重。
皮肤恢复活力中的小分子策略
小分子在皮肤恢复活力方面的应用是皮肤病学、药理学和化妆品科学交叉领域中最前景广阔的方向之一，它将精准医学的概念引入日常皮肤健康领域。与蛋白质或生长因子等大分子不同，小分子能够穿过皮肤的坚韧外层——角质层，具有直接穿透到细胞衰老发生部位的独特属性。这就是为什么它们在皮肤恢复活力方面具有独特优势。
干细胞介导的恢复活力方法
从广泛表型筛选到精准生态位重编程的转变需要严格的计算流程。虽然传统的分子对接已建立用于预测结合亲和力(例如，使用AutoDock Vina靶向衰老细胞中的BCL-2生存通路)，但它缺乏解释动态皮肤微环境所需的时间分辨率。
先进递送策略
虽然这些化合物的小尺寸已经使它们相比笨重的生物制剂具有优势，但真正有效的皮肤恢复活力不仅取决于它们是什么，还取决于如何递送。毕竟，皮肤是一个设计精妙的堡垒：角质层形成由充满角蛋白的细胞和细胞间脂质组成的砖墙结构屏障，抵抗外来入侵，而上层中潜伏的酶可以在脆弱化合物有机会发挥作用之前将其分解。
生物信息学在小分子和干细胞疗法中的整合
人工智能(AI)和生物信息学的整合已经彻底改变了用于皮肤恢复活力的小分子干预和基于干细胞的疗法的发现和优化。机器学习算法和预测建模可以快速筛选广泛的化学文库，以识别选择性靶向衰老细胞、调节表观遗传调节因子或激活干细胞信号通路的化合物。分子对接和分子动力学模拟进一步增强了这一过程。
降低衰老相关风险与预防恶性病变
虽然小分子介导的重编程为皮肤恢复活力提供了一种变革性方法，但区分衰老相关风险因素的缓解与恶性病变的直接预防至关重要。目前的大多数方法旨在通过清除促进促肿瘤分泌表型(SASP)的衰老细胞并增强干细胞生态位的DNA修复能力来恢复组织稳态。然而，这些策略应被视为降低风险而非直接预防癌症的方法。
重编程方案中的安全性和肿瘤发生性
小分子介导的恢复活力的一个关注点是意外肿瘤转化的风险。多能性标志物(如山中因子或其化学模拟物)的诱导必须是短暂且严格调控的；长时间暴露可能导致"过度重编程"，可能形成畸胎瘤或导致细胞身份丧失。此外，靶向生存通路的小分子——如用作衰老细胞清除剂的BCL-2抑制剂——必须表现出高选择性，以避免对健康组织产生不良影响。
临床证据和转化里程碑
虽然许多小分子策略仍处于临床前阶段，但一些基于干细胞和小分子的干预措施已在人类临床试验中显示出显著疗效。例如，一项随机、双盲分脸研究表明，通过微针递送人胚胎干细胞衍生的内皮祖细胞条件培养基(hESC-EPC-CM)与单独微针相比，显著改善了眼周皱纹和皮肤色素沉着。
未来展望与挑战
人工智能、生物信息学和多组学在小分子和干细胞疗法中的整合代表了一个快速发展的前沿领域，具有精准再生皮肤病学的巨大潜力。未来的研究将聚焦于开发越来越复杂的AI算法，能够整合纵向多组学数据以预测随时间变化的动态细胞反应，从而在不可逆的衰老表型显现之前进行主动干预。
利益声明
作者声明，他们没有已知的可能影响本报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
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