一个被忽视的基因可能决定几乎所有阿尔茨海默病风险
一项大型遗传学研究表明，单一基因可能涉及大多数阿尔茨海默病病例。研究人员表示，这一发现可能重塑该疾病的预防和治疗方法。来源：Shutterstock 新研究表明，大多数阿尔茨海默病病例可能依赖于单一基因的影响。
由伦敦大学学院研究人员领导的一项新分析表明，阿尔茨海默病可能比科学家先前认为的更严重地依赖于一个基因。该研究估计，超过90%的阿尔茨海默病病例如果没有名为APOE（载脂蛋白E）的单一基因的影响可能不会发展。
这种影响似乎不仅限于阿尔茨海默病。研究人员发现，近一半的所有痴呆症病例也可能依赖于该基因的贡献。
发表在《npj 痴呆症》上的研究结果指出，APOE及其产生的蛋白质应作为药物开发的主要但常被忽视的焦点。针对这一通路可能潜在地预防或治疗相当一部分痴呆症病例。
APOE基因变体如何影响阿尔茨海默病风险APOE基因多年来一直与阿尔茨海默病相关联。它存在三种常见形式，即等位基因，称为ε2、ε3和ε4。每个人继承两个APOE副本，从而产生这些变体的六种可能组合。
20世纪90年代的研究表明，携带一个或多个ε4变体的人比拥有两个更常见ε3变体的人患阿尔茨海默病的风险要高得多。拥有ε2的人通常比ε3携带者的风险低。
为什么研究人员认为APOE的作用被低估了主要作者、伦敦大学学院精神病学系和UCL终身健康与老龄化单位的威廉姆斯博士表示：“我们长期以来低估了APOE基因对阿尔茨海默病负担的贡献。APOE的ε4变体已被痴呆症研究人员认识为有害，但如果没有常见ε3等位基因的额外影响，许多疾病就不会发生，而ε3通常被误认为在阿尔茨海默病风险方面是中性的。”
“当我们考虑ε3和ε4的贡献时，我们可以看到APOE可能在几乎所有阿尔茨海默病中发挥作用。因此，如果我们知道如何减少ε3和ε4变体给人们带来的风险，我们可能能够预防大多数疾病的发生。”
至今最全面的人群分析该研究代表了迄今为止对常见APOE变体如何在人群中贡献于阿尔茨海默病和痴呆症的最详细建模。研究人员结合了将ε3和ε4等位基因与阿尔茨海默病、全因痴呆以及阿尔茨海默病前脑变化联系起来的证据。
分析的一个关键要素是能够访问来自四项大型研究的数据，涉及超过45万名参与者。这使研究人员首次在这种类型的研究中识别出一个拥有两个ε2副本的较大群体——一个不常见但低风险群体，并将其用作计算中的参考点。
阿尔茨海默病和痴呆症在多大程度上依赖于APOE基于他们的分析，研究人员估计，如果没有APOE的ε3和ε4变体，72-93%的阿尔茨海默病病例就不会发生。他们还发现，如果没有该基因的影响，大约45%的所有痴呆症病例可能也不会出现。
这些估计超过了早期对APOE影响的评估，主要是因为新研究评估了ε3和ε4的综合效应，而不仅仅是关注ε4。
为什么研究结果有所不同分析中包括的四项研究结果略有不同。这些差异反映了阿尔茨海默病和痴呆症的定义和测量方式，包括病例是通过医疗诊断、其他痴呆症分类还是通过脑部扫描看到的淀粉样蛋白积聚迹象来识别的。
随访长度的变化和可能的招募偏差也有所贡献。综合考虑，证据表明APOE很可能对至少四分之三的阿尔茨海默病病例负责，甚至可能更多。
强力支持药物发现重点研究结果表明，APOE应在其旨在理解疾病机制和开发新治疗方法的研究中获得更多关注。
威廉姆斯博士表示：“近年来，在基因编辑和其他形式的基因治疗方面取得了重大进展，可以直接针对遗传风险因素。此外，遗传风险也指向我们可以用更传统药物靶向的生理部分。特别针对APOE基因，或基因与疾病之间的分子通路，可能具有巨大且可能被低估的潜力，可以预防或治疗大多数阿尔茨海默病。”
“APOE在阿尔茨海默病相关研究或作为药物靶点方面所受到的研究程度，显然与其全部重要性不成比例。”
遗传并非宿命尽管影响强烈，APOE并非阿尔茨海默病或其他痴呆症的唯一原因。即使在遗传风险最高的人群中，即携带两个ε4变体的人，阿尔茨海默病的终身风险仍估计低于70%。
正如威廉姆斯博士解释的那样：“大多数具有APOE ε3和ε4等遗传风险因素的人在典型一生中不会患上痴呆症，因为存在与其他遗传和环境风险因素的复杂相互作用。了解什么修饰了人们从APOE基因继承的风险，是痴呆症研究人员需要应对的另一个关键问题。”
“例如，其他研究表明，通过改善人群中的许多可改变风险因素，如社会隔离、高胆固醇或吸烟，或许可以预防或延迟一半的痴呆症发病率。对于阿尔茨海默病等复杂疾病和导致痴呆症的其他疾病，降低疾病发生的方式不止一种。我们应该探索多种可能修改阿尔茨海默病和痴呆症风险的选项，包括但不限于与APOE相关的策略。”
“尽管如此，我们不应忽视这样一个事实：无论携带这些变体的人一生中继承或经历了哪些其他因素，如果没有APOE ε3和ε4的贡献，大多数阿尔茨海默病病例就不会发生。”
资金支持和专家回应该研究由伦敦大学学院和东芬兰大学的研究人员进行，并得到英国阿尔茨海默病研究协会、医学研究理事会和其他资助者的支持。
英国阿尔茨海默病研究协会研究主任希奥娜·斯凯尔斯博士表示：“这项研究强调，比先前认为的更多阿尔茨海默病病例与APOE基因相关。然而，并非所有携带这些变体的人都会发展成阿尔茨海默病，这表明遗传与其他痴呆症风险因素之间存在复杂关系。”
“尽管APOE与阿尔茨海默病相关，但临床试验中很少有治疗方法直接针对该基因。这项研究的结果表明，进一步研究APOE对于开发阿尔茨海默病未来的预防和治疗策略非常重要。”
“英国阿尔茨海默病研究协会很高兴支持威廉姆斯博士继续研究遗传、环境和社会因素如何影响痴呆症风险，这最终将使我们更接近治愈方法。”
为什么APOE变体增加痴呆症风险早期研究表明，ε4变体可能增加痴呆症风险，因为它产生的蛋白质在清除淀粉样蛋白β（一种形成斑块的粘性蛋白质）方面效果较差。它还干扰脑细胞中的脂肪和能量处理，并促进炎症，这可能逐渐损害神经元并增加对阿尔茨海默病和相关痴呆症的易感性。需要进一步研究来确认这些过程，并解释为什么与ε2相比，ε3会增加痴呆症风险。
注释- APOE基因的六种组合为：ε2+ε2；ε2+ε3；ε2+ε4；ε3+ε3；ε3+ε4；ε4+ε4。这些变体相对于APOE蛋白类型分别称为APOE2、APOE3、APOE4。
- 2024年《柳叶刀》痴呆症预防、干预和护理委员会报告（亦见UCL新闻）
参考文献：“载脂蛋白E对阿尔茨海默病归因比例”，作者：Dylan M. Williams、Sami Heikkinen、Mikko Hiltunen、FinnGen、Neil M. Davies 和 Emma L. Anderson，2026年1月9日，《npj 痴呆症》。
DOI: 10.1038/s44400-025-00045-9
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