拉尔斯·史蒂文斯-卡林恩在一间暗室中工作。但他并不是在处理底片或在感光纸上打印照片；他正在测试短暂的闪光是否能使耐药细菌对抗生素重新敏感。
"我们借鉴了癌症药物发现中的一种技术，即使用小分子来降解特定蛋白质，"克里克生物无机化学实验室的科学家史蒂文斯-卡林恩说道。
他使用的不是小分子，而是光敏金属复合物来破坏大肠杆菌中使其对抗生素产生耐药性的部分。"这些复合物在黑暗中对细菌无害，但在光照下对它们来说却是个大问题，"他说道。
抗菌素耐药性是一个日益严重的全球性问题，与2021年的470万死亡有关，到2050年这一数字可能会翻倍。很大一部分感染是由像大肠杆菌这样的"革兰氏阴性"细菌引起的，它们具有坚固的细胞壁，阻碍了药物的进入，这意味着可用的治疗选择更少。
领导克里克实验室并在伦敦国王学院任教的珍妮·赫斯专注于解决这一问题。"许多新抗生素是先前药物的改进版，以类似的方式攻击细菌，"她说道。"但从头开始制造不同的抗生素既具有挑战性又耗时。显然我们需要新的策略，我们认为创新化学可能会提供答案。"
Ru1显示在大肠杆菌中积累（红色），位于细胞中心而非细胞壁内（青绿色）。图片来源：美国化学会杂志 (2025)。DOI: 10.1021/jacs.5c12405
精准靶向
在发表于《美国化学会杂志》的研究中，赫斯和史蒂文斯-卡林恩专注于一种仅在耐药细菌中发现的酶NDM-1（新德里金属β-内酰胺酶1），该酶可分解常用的"β-内酰胺"类抗生素如青霉素。
"我们设计了一种名为'Ru1'的化学工具，它由光激活的钌金属复合物和一个与NDM-1结合的有机分子或'配体'组成，"史蒂文斯-卡林恩解释道。"该金属复合物暴露在蓝光下，会产生称为活性氧的分子，从而对NDM-1造成损伤。"
通过一系列纯化蛋白质实验，研究团队表明Ru1会损害NDM-1的活性位点，阻止其破坏抗生素的能力——而且在光照下效果提高了100倍。一旦关闭光源，Ru1就不再造成损伤，可以重复使用。
大肠杆菌无法躲避光线
下一步是测试Ru1是否能在活体大肠杆菌中发挥作用。"尽管Ru1在黑暗中部分使活细菌中的NDM-1失活，但在光照下效果提高了30倍，表明我们的靶向方法有效，"史蒂文斯-卡林恩解释道。
最后，研究人员证明Ru1能有效使大肠杆菌对一种名为美罗培南的抗生素重新敏感。"在测试的最大浓度下，Ru1将美罗培南的活性提高了53倍，"史蒂文斯-卡林恩说道。"重要的是，它对人类细胞没有表现出任何毒性。"
对赫斯而言，这证明了使用光疗靶向特定蛋白质具有前景，但还有更多工作要做。
"这是我们首次将光疗用于这一挑战，所以我们需要看看它在动物模型中的效果，"她说道。"而且，由于蓝光无法深入人体，它很可能用于皮肤感染、牙科治疗或医疗器械消毒，而不是治疗内部感染。"
史蒂文斯-卡林恩同意这种新方法可能为缓慢的从头开发药物过程提供潜在替代方案，他补充道："我们希望它能成为一种多功能工具，使我们能够在抗菌素耐药性领域或更广泛的领域中靶向其他感兴趣的蛋白质。"
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