抗生素本应消灭细菌，但有时这些药物反而会给微生物带来意想不到的优势。
罗格斯大学健康研究的新发现表明，用于治疗尿路感染的常用药物环丙沙星会使大肠杆菌（E. coli）陷入能量危机，从而使许多细胞免于死亡，并加速完全耐药性的进化。
“抗生素实际上可以改变细菌的新陈代谢，”巴里·李（Barry Li）说。他是罗格斯新泽西医学院的一名学生，正在攻读医学博士和科学家博士学位，也是发表在《自然通讯》（Nature Communications）上的论文的第一作者。“我们想看看这些变化对细菌生存机会的影响。”
李和他的高级作者杨杰森（Jason Yang）专注于三磷酸腺苷（ATP），这是为细胞提供能量的分子燃料。当ATP水平下降时，细胞会经历“生物能量压力”。为了模拟这种压力，研究团队设计了带有基因排泄物的大肠杆菌，这些排泄物不断消耗ATP或其类似物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）。然后，他们将这些工程菌株和正常细菌与环丙沙星进行对抗。
结果让研究人员感到惊讶。药物和基因排泄物都降低了ATP水平，但细菌并没有减速，反而加速了。呼吸作用飙升，细胞释放出额外的活性氧分子，这些分子可以损伤DNA。这种狂热产生了两个令人担忧的结果。
首先，更多的细菌细胞存活下来。
在时间-杀灭测试中，处于压力状态的细胞在致命剂量的环丙沙星下存活的数量是未受压对照组的十倍。这些顽强的滞留者被称为持久细胞，它们在药物消失后重新活跃起来，引发新的感染。
长期以来，人们一直认为缓慢的新陈代谢会导致持久细胞的形成。
“人们预计较慢的新陈代谢会导致较少的杀伤，”李说。“但我们看到了相反的情况。细胞通过提高新陈代谢来补充能量，这激活了减缓杀伤的应激反应。”
后续实验追溯到保护机制是由于严格反应，这是一种在压力下重新编程细胞的细菌警报系统。
其次，处于压力状态的细胞更快地发生突变以进化出抗生素耐药性。
虽然持久细胞使感染持续存在，但遗传耐药性可以使药物完全失效。罗格斯小组将大肠杆菌暴露于逐渐增加的环丙沙星剂量中，发现压力细胞比正常细胞提前四轮达到耐药阈值。DNA测序和经典突变测试指向氧化损伤和错误倾向修复作为罪魁祸首。
“新陈代谢的变化使得抗生素的效果降低，并帮助细菌进化出耐药性，”杨杰森说，他是医学院的助理教授，也是微生物学、生物化学和分子遗传学的校长学者。
初步测量显示，除了环丙沙星外，庆大霉素和氨苄青霉素也会消耗ATP。这种压力效应可能适用于非常不同的病原体，包括对ATP冲击高度敏感的结核分枝杆菌。
如果确实如此，这一发现为全球威胁带来了新的视角。抗生素耐药性已经每年导致127万人死亡。忽视治疗带来的代谢后果的战略可能错过了一个关键杠杆。
这些发现建议在抗生素开发和使用方面做出几个改变。首先，筛选候选抗生素是否有意外的能量耗尽副作用。其次，将现有药物与抗进化增强剂配对，这些增强剂可以阻断应激途径或清除多余的氧自由基。第三，重新考虑用最高剂量轰击感染的本能。早期研究和新数据都暗示，极端浓度可能会触发保护细菌的应激反应。
“细菌把我们的攻击变成了训练营，”杨杰森说。“如果我们能切断这个营地的电源，就可以让我们的抗生素更长时间地发挥作用。”
李和杨计划测试能够缓解生物能量压力的化合物，希望将微生物的能量危机重新变成阿喀琉斯之踵，而不是盾牌。
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