长期抗血小板治疗被推荐用于冠状动脉疾病(CAD)患者（包括女性和男性）的二级预防。在PANTHER-2（P2Y12抑制剂或阿司匹林单药治疗-2）个体患者数据荟萃分析中，该分析纳入了来自7项随机试验的28,982名CAD患者，与阿司匹林单药治疗相比，氯吡格雷单药治疗显著降低了主要不良心脑血管事件(MACCE)的风险，主要是通过降低心肌梗死和卒中的发生率，且不会增加主要出血或任何出血风险。
对氯吡格雷与阿司匹林比较的疗效和安全性进行性别特异性评估在临床上具有重要意义。女性表现出对出血更大的易感性以及独特的临床特征，这可能影响抗血小板策略的风险-获益平衡。此外，女性在心血管试验中仍然代表性不足，目前关于CAD中长期抗血小板单药治疗的性别分层证据仍然有限。我们使用PANTHER-2合作项目中的个体患者数据进行了一项预先指定的分析，以评估性别是否会影响CAD患者中长期氯吡格雷单药治疗与阿司匹林单药治疗的比较疗效和安全性。
PANTHER-2荟萃分析的详细方法已在先前报告中描述。该研究方案已前瞻性地在PROSPERO注册（唯一标识符：CRD42025645594）。支持本研究发现的数据可根据合理要求从通讯作者处获取。主要疗效终点是MACCE，定义为心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点。主要安全性终点是主要出血，定义为BARC（出血学术研究联盟）3级或5级（如可用），或根据试验特定定义。预先指定了多个次要终点。
采用单阶段混合效应Cox模型按性别估计风险比(HR)和95%置信区间(CI)。如先前所述，使用多变量调整模型重复进行计算。结果还通过两阶段分析进行评估。使用正式的交互作用检验评估氯吡格雷与阿司匹林在女性和男性之间的治疗效果一致性。性别被记录为二元生物变量（女性或男性）。根据SAGER（研究中的性别和性别平等）指南，为清晰起见，文本中使用"女性/男性"术语。所有试验均获得伦理委员会批准，所有患者均提供了参与原始试验的书面知情同意。所有分析均使用R（版本4.5.1）进行。
总共纳入了来自7项随机试验的28,982名患者，入组时间为1992年至2023年：6,206名女性（21.4%；3,077名分配至氯吡格雷，3,129名分配至阿司匹林）和22,776名男性（78.6%；11,430名分配至氯吡格雷，11,346名分配至阿司匹林）。女性的中位年龄为70.0岁（IQR，63.0-79.0），男性为64.1岁（IQR，56.0-73.0）。女性更常患有糖尿病（35.4%对31.8%），而既往心肌梗死的发生率较低（44.2%对52.4%）。高出血风险（PRECISE-DAPT评分≥25）在38.5%的女性和17.8%的男性中报告。高剂量阿司匹林（160-325 mg/天）在ASCET（阿司匹林无反应性和氯吡格雷临床终点试验）和CAPRIE中使用，占PANTHER-2队列中30.3%的女性和33.2%的男性。低剂量阿司匹林（75-100 mg/天）在CADET（氯吡格雷和阿司匹林：对血栓形成的影响测定）、HOST-EXAM（冠状动脉狭窄治疗的优化策略-延长抗血小板单药治疗）、STOPDAPT-2（双联抗血小板治疗的短期和最佳持续时间2）、STOPDAPT-3（双联抗血小板治疗的短期和最佳持续时间3）和SMART-CHOICE 3（智能血管成形术研究团队：接受冠状动脉药物洗脱支架植入的患者最佳抗血栓策略选择3）中给药，占剩余69.7%的女性和66.8%的男性。少数女性（氯吡格雷组71例[2.3%]，阿司匹林组59例[1.9%]）和男性（氯吡格雷组278例[2.4%]，阿司匹林组314例[2.8%]）接受了口服抗凝治疗。按性别划分的基线特征在治疗组之间平衡良好。中位随访时间为2.3年（IQR，1.1-4.0）。
在最长5.5年的随访中，无论女性（每100人年2.80对3.11事件；HR，0.91；95% CI，0.76-1.09；P=0.313）还是男性（每100人年2.55对2.96事件；HR，0.85；95% CI，0.74-0.97；P=0.016），氯吡格雷单药治疗的MACCE发生率均低于阿司匹林单药治疗。氯吡格雷与阿司匹林的疗效在不同性别间一致（Pint=0.543）。在多变量调整（图）和两阶段分析（未显示）后，结果保持一致。
图. 主要和次要疗效及安全性终点。 该图展示了单阶段分析（左）和多变量单阶段分析（右）的结果。治疗效果表示为HR（95% CI）。结果描述为计数、Kaplan-Meier估计值和每100人年的发生率。确定性和/或可能的支架内血栓形成的多变量模型基于更有限的变量数量。女性可能支架内血栓形成的风险比计算需要使用Firth校正的Cox模型来克服单调似然。CI表示置信区间；E，事件；HR，风险比；KM，Kaplan-Meier；MACCE，主要不良心脑血管事件；N，患者；NACCE，净不良心脑血管事件；PY，人年。
在单阶段分析中，无论女性（每100人年0.89对0.90；HR，0.94；95% CI，0.60-1.46；P=0.782）还是男性（每100人年0.66对0.74；HR，0.90；95% CI，0.71-1.14；P=0.387），氯吡格雷和阿司匹林单药治疗之间的主要出血没有差异；未观察到治疗-性别交互作用的证据（Pint=0.873）。结果在多变量单阶段（图）和两阶段分析（未显示）中保持一致。在仅限于评估低剂量阿司匹林的试验的分析中，氯吡格雷与阿司匹林的结果对MACCE（女性[每100人年1.83对1.99事件；HR，0.92；95% CI，0.71-1.19；P=0.515]；男性[每100人年1.55对2.00事件；HR，0.80；95% CI，0.68-0.95；P=0.009]；Pint=0.391）和主要出血（女性[每100人年1.08对1.00；HR，1.13；95% CI，0.72-1.75；P=0.596]；男性[每100人年0.68对0.77；HR，0.90；95% CI，0.67-1.21；P=0.497]；Pint=0.413）均保持一致。
净不良心脑血管事件（主要疗效和安全性终点的复合终点）、心肌梗死和卒中的发生率在女性和男性中均低于阿司匹林，不同性别间效果一致（图）。
这项性别分层个体患者数据荟萃分析的结果可总结如下。女性在长期抗血小板单药治疗试验中仍然代表性不足。与阿司匹林相比，氯吡格雷单药治疗与女性和男性的MACCE持续降低相关，主要由心肌梗死和卒中发生率降低驱动。仅在男性中达到统计学显著性，这反映了女性亚组的统计效力有限。任何出血或主要出血的发生率，包括胃肠道来源的出血，在治疗组之间相似，这表明早期试验中观察到的氯吡格雷改善的胃肠道安全性是由于高剂量阿司匹林和质子泵抑制剂使用有限所致。在任何疗效或安全性终点均未观察到治疗与性别的交互作用，支持治疗效果的整体一致性。PANTHER-2荟萃分析的局限性也适用于此亚分析。
总之，我们的研究结果表明，氯吡格雷相对于阿司匹林的益处在不同性别间一致，支持在已确诊CAD患者中采用性别中立的方法进行长期抗血小板治疗，优先选择氯吡格雷而非阿司匹林进行二级预防。
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