绘制脑细胞蛋白质生产图谱为脑疾病提供新见解
加州大学圣地亚哥分校和斯克里普斯研究所科学家采用创新方法证实部分记忆神经元蛋白质生成率更高
新技术使研究人员能够可视化不同脑细胞类型中的信使RNA翻译过程。图中显示小鼠海马体CA3锥体神经元呈现洋红色，表明蛋白质生产率特别高。图片来源：斯克里普斯研究所
大脑形成记忆到协调运动等所有功能的实现，依赖于脑细胞在正确时间生成正确的蛋白质。但直接测量不同类型脑细胞中被称为"翻译"的蛋白质生产过程一直存在技术挑战。
现在，加州大学圣地亚哥分校医学院、斯克里普斯研究所及其合作者开发了一项新技术，能够揭示单个脑细胞生成的蛋白质种类。研究团队采用名为Ribo-STAMP的方法，首次绘制了小鼠海马体（学习和记忆关键脑区）近2万个单个细胞的蛋白质生产图谱。该研究于2026年2月18日发表在《自然》杂志。
"我们认为这项技术将使研究领域重新审视自闭症谱系障碍、脆性X综合征和结节性硬化症等神经系统疾病是否由翻译缺陷引起，"共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学教授兼RNA技术与治疗中心主任基因·约（Gene Yeo）博士表示。
在所有细胞中，DNA首先转录为信使RNA（mRNA），作为可移动的DNA临时副本到达细胞内蛋白质合成机器。在此处，遗传密码被翻译成执行大多数细胞功能的蛋白质。科学家常通过测量mRNA水平间接推断细胞正在合成的蛋白质种类。但在脑细胞中，mRNA水平与蛋白质含量存在显著差异。神经元往往将mRNA储存在细长的轴突中预先生成，待需要时再快速转化为蛋白质。
"尽管单细胞转录组学已在不同组织、条件和疾病中广泛应用，但测量单细胞mRNA翻译仍十分困难，"同时担任加州大学圣地亚哥分校桑福德干细胞研究所创新中心主任的约表示，"我们开发此技术旨在获得更完整的认知。"
约的团队此前已开发Ribo-STAMP技术直接测量细胞蛋白质生产。该方法通过将分子编辑酶与核糖体（执行翻译的分子机器）融合实现。当核糖体将每个mRNA分子翻译为蛋白质时，酶会对RNA链进行核苷酸修饰。科学家随后可通过标准RNA测序识别被修饰的RNA。
在当前研究中，研究人员首次将Ribo-STAMP应用于脑组织。团队选择海马体作为研究对象，部分原因是该区域已被充分研究，便于验证结果。
"这为我们观察海马体提供了全新视角，并发现了许多新颖而激动人心的现象，"共同通讯作者、斯克里普斯研究所神经科学副教授乔尔达诺·利皮（Giordano Lippi）表示，"这类基础工作对最终理解脑疾病发病机制至关重要。"
Ribo-STAMP检测BDNF诱导的翻译动态
a，实验范式。b，IGV浏览器显示Camk2a在未处理和BDNF处理的原代神经元中的计数和编辑峰，右侧为平均EPR水平。编辑峰以编辑C碱基百分比表示。c，比较60分钟BDNF诱导与未处理的EPR和RNA差异表达分析。显著EPR变化：双侧t检验；P<0.05；log2FC>0.5或<-0.5。显著RNA变化：Wald检验；Benjamini–Hochberg校正；P<0.01；log2FC>1或<-1。验证候选基因以红色突出显示。d，候选基因EPR和TPM标准化至未处理组(NT)=1。阴影区域为标准误。e，Puro-PLA代表性图像。f，e中Puro-PLA阳性区域占MAP2细胞面积的百分比量化。柱状图细胞数基于n=3次生物学独立实验。g，BDNF 'EPR上调'（log2FC>0.5；P<0.05；双侧t检验）基因的SynGO分析。单侧Fisher精确检验和Benjamini–Hochberg校正。h，'EPR上调'与'EPR未上调'SynGO分析中突触前和突触后术语富集比较。i，'EPR上调'和'EPR未上调'中发现的独特突触前/突触后基因数量及共享基因数量。j，i中基因的EPR水平。k，合并h和i*基因列表（'EPR上调'+'EPR未上调'）的CDS和5′ UTR长度比较。所有突触'EPR未上调'n=818，所有突触'EPR上调'n=192，独特突触后n=139，独特突触前n=170。箱线图显示四分位距，中位线标记中心值。须线延伸至上下四分位距1.5倍范围。柱状图代表均值±标准误（f,j）。Kruskal–Wallis检验后接Tukey多重比较检验（f）；GRIP1，Padjust<0.0001；SNAP25，未处理vs BDNF 60′ Padjust=0.0003；BDNF 15′ vs BDNF 60′ Padjust<0.0001；SHANK3，Padjust=0.0369。双侧Mann–Whitney U检验（j,k）。顶部P=0.002；底部P=0.0008（j）。顶部P=0.02414；左下P=1.322×10−6（k）。*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001；***P<0.0001。比例尺：500碱基对（b），20微米（e）。
当研究人员测量小鼠海马体近2万个单个细胞的翻译过程时，发现了超出已知范围的意外规律。
最令人惊讶的发现来自两种记忆关键神经元的比较：CA1和CA3锥体细胞。尽管在记忆回路中功能相似，CA3神经元的蛋白质生产率远高于CA1神经元。该发现不仅揭示锥体细胞类型差异大于先前认知，还表明翻译在脑记忆协调回路中具有重要作用。
本研究还阐明了同一基因产生的不同mRNA分子（称为亚型）如何影响对应蛋白质的产量。包括加州大学圣地亚哥分校医学院共同第一作者萨曼莎·西森（Samantha Sison）和埃里克·科夫曼（Eric Kofman）以及斯克里普斯研究所费德里科·赞帕（Federico Zampa）在内的研究人员发现，在海马体神经元中，具有较长调控区域的亚型往往以更高效率翻译为蛋白质。深入理解这种关联可阐明mRNA转录本变异如何导致疾病。
"先前研究已表明亚型表达变化与神经系统疾病显著相关，但其机制尚未明确，"利皮表示，"我们的工作表明，若细胞偏好某种亚型，实际上可能在改变蛋白质水平。"
除细胞类型差异外，研究人员发现单个神经元可处于"高"和"低"翻译状态，以截然不同的速率生成蛋白质。处于高翻译状态的神经元倾向于合成神经元间通信和能量生产相关蛋白质，暗示翻译状态可能区分活跃神经元与静息神经元。
约表示，他们关于脑"转译组"（即翻译为蛋白质的完整mRNA集合）的数据集，仅是理解健康脑细胞如何协调蛋白质生产及其疾病意义的开端。
来源 – 加州大学圣地亚哥分校
西森SL, 赞帕F, 科夫曼ER等. (2026) 小鼠脑单细胞及亚型特异性翻译谱分析. 《自然》 [在线优先发表].
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