加利福尼亚州拉霍亚——芬太尼是管理重度疼痛最有效的药物之一，但它存在成瘾和呼吸抑制的重大风险，后者会导致危险甚至致命的呼吸减慢。尽管疗效显著，这些安全问题仍限制了该药物的使用。同时，其制造简易且成本低廉的特点助长了大规模非法生产，引发了药物过量流行病，仅2023年就导致超过7万名美国人死亡。
如今，斯克里普斯研究所的化学家通过修改芬太尼的分子结构，开发出一种能减少呼吸抑制同时完整保留止痛特性的改良版本。该研究于2026年1月22日发表在《ACS药物化学快报》上，表明未来改进可能产出成瘾性、过量风险和死亡率更低的新一代阿片类疗法。本论文还入选“ACS编辑精选”，这是由全球ACS期刊科学编辑遴选出的优质出版物合集。
“数十年来，制药行业受限于一个假设：对阿片类药物进行重大结构改造将消除其镇痛特性，”资深作者、斯克里普斯研究所化学教授金·D·詹达表示，“我们的研究揭示了另一种可能——根本性的结构重新设计既能保留止痛效果，又能提升安全性。”
芬太尼等合成阿片类药物在医学领域处境复杂。尽管最初被宣传为突破性药物且成瘾风险极低（这一说法已被证明是悲剧性的谬误），但鉴于其显著危险性，它们仍是管理重度急性疼痛不可或缺的工具。
在本研究中，詹达团队采用名为“生物等排替换”的药物化学策略改造分子，在保留类似特性的基础上实现品质提升。为达成这一目标，研究组替换了核心环状结构，代之以全新几何构型：一种名为2-氮杂螺[3.3]庚烷的结构，形似纸链环扣。
这种2-氮杂螺[3.3]庚烷的“螺环”形态由两个四边小环在单点连接构成，与原始结构形成显著差异。
“我们并非微调分子的局部，而是用三维空间中外观完全不同的结构替换了整个核心，”詹达实验室研究助理、论文第一作者阿拉恩·斯图尔特表示。
尽管结构发生重大改变，芬太尼核心的生物等排替换在阻断疼痛方面仍异常有效。团队将此归因于其结合亲和力——即药物与靶受体的结合紧密度。阿片类药物通过药物带正电部分与受体结合口袋内带负电氨基酸之间的电性吸引附着于靶受体。这个关键锚定点使受体能识别并响应药物。结构重新设计保留了这一核心锚定点，同时改变了其他多数分子接触点，在维持足够受体激活以产生止痛效果的前提下，形成了不同于芬太尼的整体结合模式。
值得注意的是，新化合物未检测到β-阻抑蛋白通路的激活，该细胞信号通路被科学家认为会导致呼吸抑制及其他危险副作用。研究显示呼吸减慢仅出现在极高剂量下且具有暂时性，25-30分钟内即可恢复正常。该类似物代谢迅速，半衰期约27分钟——这种短效特性在受控医疗环境中可能更具优势。
此次芬太尼骨架的改造是詹达应对阿片类药物过量和不良反应综合策略中的新化学补充。团队计划利用此发现开发新型无专利阿片类疫苗，训练免疫系统在芬太尼分子抵达大脑前识别并中和它们。
“找到在保留合成阿片类药物镇痛特性的同时避免呼吸抑制风险的方法，有助于降低合成阿片类药物使用的毒性关联风险，并为疼痛管理提供新途径，”詹达总结道。
除詹达和斯图尔特外，该研究论文《芬太尼重构：2-氮杂螺[3.3]庚烷核心保留μ-阿片受体功能》的作者还包括斯克里普斯研究所的丽莎·尤班克斯和林明亮。
本工作获得 Shadek 家族基金会支持。
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