新一代药物能否帮助治愈阿片类药物成瘾？
新型药物正在研发中，有望帮助人们战胜包括阿片类药物在内的成瘾物质
2018年6月11日，为缓解慢性胰腺炎疼痛，艾什莉·罗梅罗服用了她以为是半片羟考酮的药物。几分钟后，她便死亡。
这颗由罗梅罗男友从黑市购得的药丸含有芬太尼——一种合成阿片类药物，仅相当于十几粒盐的剂量即可致命。罗梅罗留下了一个当时七岁的儿子。次日，其男友开枪自杀。
“两个家庭，毁于这半颗药丸。”罗梅罗的母亲安德烈娅·托马斯悲伤地反思这场灾难。在女儿去世后的七年里，托马斯成为反芬太尼倡导者，推动从教育项目到限制海外芬太尼前体化学品流入等各项举措。
近期，罗梅罗开始关注一项新兴创新：芬太尼疫苗。该疫苗由国防部资助的学术研究者开发，生物技术公司ARMR Sciences获得授权，将于2024年1月或2月首次开展人体试验。若能有效阻止致命分子进入大脑，有望预防芬太尼过量致死——包括故意使用。罗梅罗强调这很重要，因为大多数吸毒者并不想对芬太尼这类危险物质产生依赖。“如果公众理解芬太尼的全貌，这将成为许多人的首选方案。”
物质使用障碍的药物治疗常面临污名化：人们可能抱怨海洛因使用者用美沙酮等维持药物“以药换药”来缓解渴求和戒断症状。然而，2023年近8万美国人死于阿片危机（较2022年下降4%）的惊人死亡数字，正在改变部分观点。纳洛酮（商品名Narcan）如今已可在柜台直接购买，无疑挽救了数千生命。疫情触角已触及各阶层家庭，2018年美联社- NORC公共事务研究中心调查显示，更多美国人将阿片使用障碍视为医疗问题，而非性格缺陷或意志薄弱。
目前研究人员正在开发和测试新药物，帮助人们战胜成瘾物质。部分方案如阻断芬太尼作用的潜在疫苗，旨在帮助人们彻底停止使用；另一些则缓解戒断症状以降低戒断难度，甚至仅帮助减少用量——这种危害减量方法通常未能获得食品药品监督管理局（FDA）批准。但如今禁欲不再是唯一成功标准，这种思维转变未来或能为药物使用者提供更灵活的选择。
“我们社会正开始关注个体真实经历，倾听他们的需求，”哥伦比亚大学神经生物学家玛格丽特·哈尼表示，她正在研究大麻成瘾的药物方案，“过去的做法始终是自上而下的。”
截至2023年，约4850万美国人患有物质使用障碍，其中约890万涉及阿片类药物。仅有约四分之一患者接受任何形式的治疗，药物治疗比例更低。对某些物质如兴奋剂和大麻，目前根本没有药物选项。
即便如此，药物并非万能解药。物质使用障碍情况复杂，成瘾者常伴随其他需支持的问题。2023年国家药物使用与健康调查显示，心理健康问题者过去一年使用非法物质的可能性是健康人群的两倍以上。专家一致认为，药物只是众多工具之一。
戒断往往是治疗的首个障碍，且异常艰难，“可能是你经历过的最难的事，”约翰霍普金斯医学院精神病学副教授安德鲁·休恩指出，他专研阿片戒断药物。能缓解戒断症状的药物可提高长期康复概率。
阿片类药物（如海洛因或羟考酮）使用者已有丁丙诺啡或美沙酮等选择，这些药物附着于大脑阿片受体以减轻戒断症状。但多数人戒断时至少复发一次——常在治疗首月内。这些复发可能致命，尤其当耐受性降低的前使用者以原剂量重新用药，或遭遇掺有芬太尼的药物时。ARMR Sciences的新方案通过芬太尼疫苗预防此类过量致死。
芬太尼问题有双重性：其效力达海洛因的50倍（吗啡的100倍），且常被秘密掺入街头毒品或非法处方药中。因此阿片使用者极易过量，甚至无意接触者也会丧命。疫苗正是为此而生。芬太尼通常不会激活人体免疫系统（疫苗的作用对象），但休斯顿大学研究员科林·黑尔通过动物实验证明，可诱导免疫系统产生阻断该药物的抗体。为实现此效果，黑尔将芬太尼分子片段与灭活白喉毒素及大肠杆菌毒素衍生化合物结合。该复合体被免疫系统识别后，产生的抗体会附着于芬太尼分子，阻止其进入大脑：既无快感，也无过量风险。
研究人员设想该疫苗适用于正在康复且使用维持药物阻断大脑阿片受体的人群，为避免复吸或过量提供额外屏障。三剂接种方案即使在停用其他药物后仍可持续阻断芬太尼，若复吸时接触芬太尼或能救命。
“这让他们能重新踏上戒瘾之路，”黑尔表示。
一期试验将于2024年1月或2月在荷兰启动，主要检测疫苗安全性，同时测试志愿者血液中的抗芬太尼抗体。研究人员希望这些抗体在人体内持久有效；黑尔指出，大鼠实验中疫苗阻断芬太尼进入大脑的效果可持续六个月（相当于大鼠寿命的很大一部分）。若疫苗安全并进入二期试验，志愿者将在监督下接受医疗剂量芬太尼以测试疗效。
公司首席执行官科林·盖奇将初始市场定位为军方和急救人员。黑尔表示，警察和急救人员常担忧工作中接触芬太尼。该药物无法通过皮肤有效吸收，但若意外进入眼睛或口腔仍可能产生影响。另需警惕军队将芬太尼用作化学武器——2002年俄罗斯军方曾使用气雾化卡芬太尼（兽用镇静剂）制服莫斯科剧院劫持人质的车臣叛军。该疫苗还可用于康复者，以及使用可能掺有芬太尼的非阿片类街头毒品者。
托马斯认为部分家长可能犹豫是否给孩子接种抗毒疫苗，但深陷成瘾困扰的家庭 likely 会持开放态度。“为何不充分利用现有资源拯救生命？”她表示。（托马斯与盖奇共同创立了倡导组织ARMOUR Families支持此类研究，但ARMOUR Families未获ARMR Sciences资助。）
即使证明有效，疫苗也无法减少渴求或戒断症状。约翰霍普金斯大学的休恩正用苏沃雷生（一种抑制清醒类药物）应对阿片戒断最棘手的副作用——失眠。休恩指出，50%至85%的阿片使用者康复期间存在失眠问题，且常持续数月甚至数年。睡眠不足会降低大脑功能、加剧渴求，可能是复发诱因。
“我们常说：若有人一晚没睡，或连续两晚失眠，他们就完了，”休恩表示，“我们知道他们会放弃治疗。”
但典型安眠药可能致瘾或与阿片类药物产生相互作用，不适合治疗物质使用障碍患者。苏沃雷生已获批用于普通人群失眠治疗，它通过结合大脑中调节清醒及食欲等基本功能的食欲素受体起效。“它更像是抑制清醒类药物而非镇静剂，”休恩解释，“相比安必恩，它促进入睡的‘冲击力’可能没那么强，但能帮助更容易入睡并维持睡眠。”
2022年针对使用丁丙诺啡和纳洛酮戒断阿片者的试验显示，苏沃雷生每晚平均改善睡眠90分钟。休恩及其团队正进行多中心三期临床试验，研究该药在门诊治疗患者中的疗效。他表示，目标不仅是促进戒毒，更是优化康复过程。
“我们常以‘此人戒断成功与否’判定治疗效果，”他说，“但如果他们戒断却痛苦不堪，过程比必要情况更艰难，我们真是在尽力帮助他们吗？”
苏沃雷生并非唯一可能扩展用于成瘾治疗的现有疗法。剑桥大学神经精神病学家瓦莱丽·冯正测试深部脑刺激（DBS）对抗成瘾。DBS已获批用于改善帕金森病的部分运动症状，需在脑内植入电极并持续施加高频电刺激。针对成瘾，冯的目标是伏隔核——一个涉及动机和药物渴求的大脑区域。
“当向成瘾者展示成瘾线索时，该区域过度活跃，渴求的主观报告中也过度活跃，”冯表示。希望DBS能平息该活动，就像它抑制帕金森病患者大脑运动区域的过度活跃。研究团队已在三名酒精使用障碍者脑内植入电极，计划在春季末前完成六例手术，随后研究刺激是否改变人们的风险行为、决策及酒精渴求。
DBS等方法的优势在于理论上可适用于任何相关物质。虽然酒精、尼古丁和阿片类药物已有部分药物选项上市，但针对大麻或兴奋剂（包括甲基苯丙胺、黑市阿得拉和可卡因）成瘾者尚无药物。
这些药物不像阿片类易致死，但对大脑影响更复杂。例如兴奋剂作用于深度嵌入大脑奖赏系统的受体。若给阿片成瘾者使用美沙酮等药物，可附着于大脑阿片受体阻断危险效应。但佛罗里达大学神经生物学家考特尼·米勒指出，兴奋剂更具成瘾性的效应与其基本奖赏功能难以分离。
“你无法阻断兴奋剂作用的相同受体和过程，否则会导致快感缺失，”她说，“简言之，这会让所有人陷入抑郁，无人会服用。”
自1970年代起，研究人员一直在探索兴奋剂潜在药物，包括黑尔曾研究但未通过临床试验的可卡因疫苗。借助芬太尼疫苗使用的白喉和大肠杆菌衍生化合物，黑尔正通过动物试验重启新一代可卡因疫苗研发。米勒则另辟蹊径，研究靶向非肌肉肌球蛋白II蛋白的小分子。该蛋白在学习过程中重塑神经元连接，甲基苯丙胺成瘾时在涉及恐惧和学习的杏仁核过度活跃。米勒发现，在小鼠中抑制非肌肉肌球蛋白II可稳定神经元连接，打破促使寻药行为的反馈循环。单剂给药可阻止小鼠寻找甲基苯丙胺长达一个月。
大麻与兴奋剂类似，其大脑效应具有多面性——事实上内源性大麻素系统受体遍布全身，尤其集中在免疫组织。大麻不像海洛因那样易致依赖，但大麻合法化带来了浓度日益提高的品系，哥伦比亚大学的哈尼指出。试图减少用量者可能出现渴求、易怒、食欲减退和睡眠问题。“遗憾的是，他们常严苛自责，”哈尼说，“他们会想‘为何我做不到？这不过是大麻而已。’”
哈尼一直在研究AEF0117——一种抑制部分大麻受体的药物，可降低大麻引起的快感。她和同事发现AEF0117能减少大麻中毒、愉悦感和消耗量。但一项尚未发表的、涉及300多名参与者的三个月多中心临床试验未能提高“每周使用大麻天数≤1天”的可能性——这是FDA批准物质使用障碍药物疗法的基准，哈尼表示。
在该领域许多专家看来，阻碍新疗法的正是该基准，而非大麻或甲基苯丙胺的复杂性。
“这是慢性复发性疾病，与其他几乎所有疾病不同，我们期望患者在治疗中完美无缺，”肯塔基大学医学院行为科学教授威廉·斯图普斯表示，“我们不会因1型糖尿病患者血糖不完美就将其踢出治疗……但不知为何，对于成瘾，整个领域始终宣称完全禁欲才是指标。”
哈尼表示，有迹象表明FDA可能软化该立场。2023年该机构发布指南，表示对兴奋剂使用障碍药物可接受除禁欲外的临床终点。斯图普斯认为，关键在于为这些终点构建证据，例如证明渴求减少对生活质量有重要影响，或每周使用天数减少与身体健康改善相关。
哈尼特别指出，许多大麻使用者并不想完全戒断，他们只是不希望药物掌控生活。倾听治疗需求不仅能催生新药物，还可能重新评估旧选项。
“我怀疑，”哈尼表示，“我们已摒弃了许多可能有用的药物。”
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