非奈利酮（finerenone）可能降低患有慢性肾病（CKD）和2型糖尿病的成年人发生肾脏与心血管事件的风险，这与其虚弱状态无关。这是对FIDELITY试验进行事后分析后得出的结论。
“虚弱是一种临床状况，涉及生命多个方面的广泛影响，包括身体、社会和认知领域，”丹麦哥本哈根Steno糖尿病中心并发症研究负责人Peter Rossing博士及其同事写道。“全球范围内，约35%的CKD成人被认为存在身体虚弱的情况，这与生活质量下降、疾病进展速度加快以及死亡风险增加密切相关。”
根据研究背景，随着肾功能下降，虚弱可能会加剧，“70岁以上人群中eGFR的快速下降与虚弱的发生率有关。”此外，“2型糖尿病及其相关并发症也与虚弱的增加有关。”
鉴于虚弱可能导致某些患者的临床结果恶化，研究人员试图通过FIDELITY试验的事后分析，评估非奈利酮在CKD和2型糖尿病患者中的作用。
Rossing及其团队进行了一项预先设定的汇总分析，以探讨这些试验的结果，并比较非奈利酮与安慰剂在虚弱患者中的疗效和安全性。
FIDELITY试验共纳入12,990名年龄至少18岁的参与者，他们均患有CKD和2型糖尿病，且基线血清钾水平为4.8 mmol/L或更低。研究时间为2015年9月至2018年10月。参与者的尿白蛋白与肌酐比值在30 mg/g至300 mg/g之间，eGFR在25 mL/min/1.73 m²至90 mL/min/1.73 m²之间；或者尿白蛋白与肌酐比值在300 mg/g至5,000 mg/g之间，且eGFR高于25 mL/min/1.73 m²。所有参与者均接受标准治疗，使用最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统抑制剂。
研究人员随机将患者分配到每日服用10 mg或20 mg非奈利酮组或安慰剂组。
研究人员使用包含30个临床特征的Rockwood累积缺陷方法评估了参与者的虚弱程度，主要结果为肾脏和心血管综合指标。
肾脏综合结果包括肾衰竭、eGFR持续下降至少57%或肾脏相关的死亡，而心血管结果则包括心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风或因心力衰竭住院。
研究结果显示，尽管基线虚弱情况存在，非奈利酮仍降低了主要肾脏和心血管结果的风险。研究人员指出，各虚弱亚组的风险一致，且无统计学上的显著交互作用。
非奈利酮治疗还与48个月内尿白蛋白与肌酐比值的降低和eGFR下降的减缓相关，且这种效果在所有虚弱等级中均有所体现。当比较最虚弱的四分位数与较低虚弱等级时，研究人员观察到了显著的差异。
Rossing及其同事表示，虽然严重不良事件的发生率随着虚弱程度的增加而上升，但两组治疗组之间的不良事件和高钾血症风险相似。
研究人员写道：“需要记住的是，虚弱不仅是一个老年人的问题；因此，这项疗效和安全性分析对于整个CKD和2型糖尿病人群具有临床意义，不论虚弱的严重程度如何，都应考虑使用非奈利酮。”
专家观点
Lance Sloan博士（医学博士、硕士、FACE、FASN、FACP、FASPC、FEAA）表示，该研究探讨了一个重要问题：非奈利酮的风险收益比是否会因患者的虚弱状态而改变？
如果确实如此，那么更虚弱、病情更重的患者可能无法从药物中获得足够的益处。遗憾的是，有数据显示一些医生会因相信虚弱患者不会受益或面临过高的不良事件风险，而不给他们开具已证明有效的药物。FIDELITY试验的事后子组分析正是为了回答这一问题。
FIDELITY结合了FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD两项安慰剂对照试验的结果，以增强两者的统计能力，评估非奈利酮在2型糖尿病和CKD患者中减少重大不良心血管事件（MACE）和重大不良肾脏事件（MARE）的复合结局的效果。FIDELITY中的MACE定义为心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风或因心力衰竭住院，而MARE则包括肾衰竭、eGFR持续下降至少57%或肾脏相关死亡。研究还评估了严重不良事件的发生率。
在这篇文章中，FIDELITY分析数据使用了包含30个临床特征的Rockwood累积缺陷方法进行分析，虚弱指数被分为四分位数。
分析结果不出所料地显示，无论是安慰剂组还是治疗组，虚弱都会增加心肾事件和严重不良事件（如高钾血症）的风险。然而，非奈利酮在降低心肾复合结局方面的作用不受基线虚弱的影响，且并未增加治疗组间不良事件的相对风险。事实上，在两个最虚弱的亚组中，非奈利酮相对于安慰剂的主要心肾复合结局的绝对风险降低幅度高于两个较不虚弱的亚组。
此外，非奈利酮在所有虚弱亚组中均显著降低了尿白蛋白与肌酐比值，并在三个最虚弱的四分位数中显著减缓了从基线到第48个月的eGFR下降。
该研究存在一些局限性。最重要的是，研究通常排除最虚弱的受试者。这种情况令人遗憾，意味着这些结果可能无法推广到整个真实世界人群，因此始终需要临床判断。
总之，这项分析支持在患有2型糖尿病和CKD的患者中使用非奈利酮，不论其虚弱状态如何，以减少心肾事件。该研究应使医生更有信心为病情更重、更虚弱的患者开具非奈利酮，因为这些患者有望获得与健康患者相似甚至更大的益处，且不会显著增加严重不良事件的相对风险。改善心肾结局已被证明可以减少这一通常较年长、较虚弱人群的住院率并提高生活质量。
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