在过去25年中，随着治疗手段的出现，针对法布里病（Fabry Disease, FD）的研究显著增加。目前，酶替代疗法和分子伴侣疗法已被广泛应用，而基因疗法和底物补充疗法仍处于实验阶段，有望在未来进入临床应用。随着临床医生和研究人员对该疾病认识的加深，已确诊的病例数量不断增加，同时GLA基因（编码GalA）中的致病突变也得到了进一步识别。截至目前，已有超过1500种此类突变被报道，且这一数字仍在增长。然而，部分突变对疾病的影响明确，另一些则仍具有不确定的临床意义。
随着更多临床病例的研究，FD临床表现的异质性变得愈发明显。基因型与表现型之间的关系比最初设想的更为复杂，即使存在相同或相似的突变，靶器官也可能受到不同程度的影响，尤其是对于意义未明的变异。值得注意的是，由于GLA基因位于X染色体上，因此性别对临床表现的影响显著。男性通常表现出更严重的疾病表型，靶器官受累程度更高且生存期较短；而女性患者的病程往往较轻，预期寿命较长。这表明男女患者需要不同的管理策略，正如Tuttolomondo等人所指出的。
上述发现表明，FD的发病机制可能比传统认知更为复杂。传统观点认为，心、肾、脑、肠道和血管等靶器官的损伤是由于细胞内三己糖酰基鞘脂（Gb3）的积累导致的细胞功能障碍和器官功能丧失。然而，这种观点的前提是细胞内Gb3的大量积累，但某些病例中并未观察到这种情况。尽管溶酶体功能障碍是细胞功能障碍的起点，但其他机制也可能加速或延缓靶器官损伤的发生。
本研究主题（Research Topic, RT）专注于FD靶器官损伤（Target Organ Damage, TOD）的现代临床表现解读。截至目前，已有12篇论文、超过100位作者参与，累计阅读量超过18,000次，显示出学术界对这一领域的重新关注。
心脏是FD中最常被研究的靶器官。本RT研究表明，超声心动图仍然是评估FD心脏损伤最简单且易获取的方法。所有心脏结构，包括左心室、左心房、主动脉、右心结构以及心脏瓣膜，都可能出现形态和功能异常。Conte等人指出，标准超声心动图在描述FD心肌病特征方面起着关键作用，并提供了全面的综述。此外，超声心动图评估是支持医生进行随访和风险分层的重要影像学方法。Spinelli等人建议，组织多普勒成像和斑点追踪超声心动图（STE）能够检测左心室（LV）收缩和舒张功能的亚临床变化，特别是整体纵向应变和周向应变梯度的降低。这些技术还对评估右心房和右心室的受累情况具有重要价值，尤其是在肥厚发生之前。Lillo及其团队通过STE分析右心房，发现FD患者的右心房应变值及其各阶段均低于对照组患者，即使在无左心室肥厚（LVH）的FD患者中，右心房储器和收缩应变也显著降低。因此，右心房可能是监测FD心脏靶器官损伤的另一个候选参数。
磁共振成像（MRI）是分析心脏结构异常最先进的技术，可进一步揭示FD患者心脏肥厚的特征。Tondi等人研究表明，乳头肌肥厚在FD患者中更为显著，二尖瓣解剖结构的改变随着FD进展逐步恶化。这些发现强调了乳头肌肥厚和二尖瓣解剖异常作为FD心脏受累的早期标志物的重要性，并建议在肥厚性心肌病患者的CMR检查中常规评估这些指标。
此外，FD常伴随心律失常，需要密切监测。Roy等人证明，植入式循环记录仪有助于探索疾病影响，而不依赖于左心室肥厚。肾脏衰竭是FD靶器官损伤的另一种典型表现。Rozenfeld等人关注肾纤维化，将其视为多种损伤的最终结果，包括炎症、细胞迁移、分化和细胞外基质生成增加。在法布里肾病中，这些效应发生在肾小管，继发于溶酶体功能障碍和Gb3-LysoGb3活性的破坏。与此同时，线粒体功能障碍导致对健康能量代谢需求较高的肾小管细胞成为肾脏中最先受损的细胞。因此，肾小管上皮细胞和间质空间从疾病起始到进展过程中对法布里肾病的贡献显著，可能参与了肾损伤的病理机制。
能量代谢也被认为是FD患者疲劳和运动耐力下降的机制之一。De Marco等人和Gambardella等人指出，疲劳通常是早期且独立的症状，可能由心脏和肺部功能障碍以及骨骼肌损伤引起。在FD中，骨骼肌生物能量变化如线粒体功能障碍、代谢灵活性下降和糖酵解增加可能是疲劳的原因。此外，炎症、肌肉萎缩以及血管和神经功能障碍也进一步加剧了症状。心肺运动测试和乳酸、线粒体miRNA等生物标志物可能有助于FD患者的临床状况分层。酶替代疗法对此类症状的缓解有限，而个性化的运动计划可能提供更精准的护理方式，从而改善患者的生活质量。
炎症是FD靶器官损伤的新兴机制。Kurdi等人的综述指出，炎症的主要激活因子是鞘脂的积累，这是由α-半乳糖苷酶缺乏引起的，进而触发细胞应激。急性、慢性和消退阶段是一个连续过程，而非严格区分，尽管每个阶段都有其标志性特征。先天免疫和适应性免疫反应之间存在重叠，提示FD可能存在自体炎症成分。根据Lund等人的研究，血管内皮功能障碍可能通过血清VEGF水平进行监测，该指标与FD患者的肾损伤和心脏损伤标志物相关，可作为内皮功能障碍的有用生物标志物。
尽管FD研究尚未解答所有问题，但已经开辟了新的研究领域。本RT的成功证明了这一点，并为“Frontiers in Research Topic: Target Organ Damage in Fabry Disease 2.0”奠定了基础。
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