多数阿尔茨海默病病例与单一基因变异密切相关
2026年1月9日
根据伦敦大学学院（UCL）研究人员领导的一项新分析，若无单一基因（APOE）的贡献，潜在90%以上的阿尔茨海默病病例将不会发生。科学家们还发现，近一半的痴呆病例可能也不会在缺乏该基因影响的情况下出现。
研究人员表示，今日发表在《npj 痴呆》期刊上的研究结果，凸显了该基因（及其产生的蛋白质）作为药物开发的强大却未被充分认识的靶点，有望预防或治疗大部分痴呆症。
APOE基因长期以来与阿尔茨海默病相关联。该基因存在三种常见类型（等位基因），分别称为ε2、ε3和ε4。每个人携带两个APOE基因，形成ε2、ε3和ε4变异体的六种不同组合*。20世纪90年代，遗传学家已证实，携带一个或多个ε4变异体的人比携带两个更常见ε3变异体的人面临高得多的阿尔茨海默病风险，而携带ε2的群体风险则低于ε3携带者。
主要作者迪伦·威廉姆斯博士（伦敦大学学院精神病学系及终身健康与老龄化研究中心）表示：“我们长期低估了APOE基因对阿尔茨海默病负担的贡献。ε4变异体被痴呆研究人员明确认定为有害，但若无常见ε3等位基因的额外影响——该基因通常被误认为对阿尔茨海默病风险中性——许多疾病将不会发生。当我们综合考虑ε3和ε4的贡献时，可见APOE在几乎所有阿尔茨海默病中均发挥作用。因此，若我们能了解如何降低ε3和ε4变异体带给人们的风险，或许可预防大多数疾病的发生。”
本研究是迄今为止针对APOE常见变异在人群中引发阿尔茨海默病和痴呆病例比例的最全面建模。研究人员整合了ε3和ε4等位基因与阿尔茨海默病风险、任何形式痴呆及导致阿尔茨海默病的脑部变化关联的证据。本研究的关键在于利用四项超大型研究的数据集（总计超过45万名参与者），首次在同类分析中识别出携带两个ε2变异体的罕见群体，并将其作为低风险基线用于计算。
研究人员估计，若无APOE基因的ε3和ε4等位基因，72-93%的阿尔茨海默病病例将不会发生，约45%的痴呆病例也不会因该基因的影响而出现。这些估计值高于先前对APOE影响的评估，主要因为最新研究同时考虑了ε3和ε4变异体的作用。
四项研究结果的差异源于对阿尔茨海默病和痴呆的定义与测量方式不同（包括阿尔茨海默病或其他痴呆的记录诊断，或脑部扫描显示的淀粉样蛋白病理证据），以及随访期和研究招募潜在偏差的差异。综合所有证据表明，APOE极可能对至少四分之三的阿尔茨海默病病例负责，甚至可能更多。
研究结果建议应优先将APOE基因纳入机制研究和药物发现领域。
威廉姆斯博士表示：“近年来，基因编辑和其他形式的基因疗法在直接靶向遗传风险因素方面取得重大进展。此外，遗传风险也指向我们可用更常规药物靶向的生理部分。专门干预APOE基因或基因与疾病之间的分子通路，可能对预防或治疗大多数阿尔茨海默病具有巨大且可能被低估的潜力。APOE在阿尔茨海默病研究或作为药物靶点的受重视程度，显然与其全部重要性不成比例。”
阿尔茨海默病和其他痴呆疾病并非 solely 由APOE基因引起，即便在风险最高的罕见群体——携带两个ε4副本的人群中，阿尔茨海默病的终生风险仍估计低于70%。
威廉姆斯博士解释道：“大多数携带APOE ε3和ε4等遗传风险因素的人在其典型寿命内不会患痴呆，因为其他遗传和环境风险因素存在复杂的相互作用。了解什么因素调节人们从APOE基因继承的风险，是痴呆研究人员需解决的另一关键问题。例如，其他研究表明，通过改善人群中的多种可修改风险因素（如社会孤立、高胆固醇或吸烟），或许可预防或延缓近一半的痴呆发病率。** 对于阿尔茨海默病等导致痴呆的复杂疾病，降低疾病发生的方式不止一种。我们应探索多种修改阿尔茨海默病和痴呆风险的选项，包括但不限于与APOE相关的策略。然而，我们不应忽视这一事实：无论携带这些变异体的人一生中继承或经历何种其他因素，若无APOE ε3和ε4的贡献，大多数阿尔茨海默病病例将不会发生。”
本研究由伦敦大学学院和东芬兰大学的研究人员开展，获得阿尔茨海默病研究英国公司、医学研究理事会等机构的资助。
阿尔茨海默病研究英国公司研究总监希奥娜·斯凯尔斯博士表示：“本研究凸显了与APOE基因相关的阿尔茨海默病病例比例高于先前认知。然而，并非所有携带这些变异体的人都会发展为阿尔茨海默病，这证明了遗传因素与其他痴呆风险因素之间的复杂关系。尽管APOE与阿尔茨海默病相关联，但临床试验中极少有治疗方法直接靶向该基因。本研究结果表明，深入研究APOE对开发未来阿尔茨海默病预防和治疗策略至关重要。阿尔茨海默病研究英国公司很高兴支持威廉姆斯博士继续探究遗传因素如何与环境和社会因素共同影响痴呆风险，这最终将使我们更接近治愈方法。”
为何APOE变异体与痴呆相关
先前研究表明，ε4变异体可能通过其产生的蛋白质清除有害淀粉样β蛋白（形成斑块的黏性蛋白）的效率较低而增加痴呆风险。它还破坏脑细胞中的脂肪和能量处理并促进炎症——这些变化可能逐渐损害神经元，使大脑更易受阿尔茨海默病及相关痴呆的影响。需进一步研究以确认这些机制，并理解为何ε3变异体相对于ε2增加痴呆风险。
* APOE基因的六种组合为：ε2+ε2；ε2+ε3；ε2+ε4；ε3+ε3；ε3+ε4；ε4+ε4。这些变异体在涉及APOE蛋白质类型时被称为APOE2、APOE3、APOE4。
** 2024年《柳叶刀》痴呆预防、干预和护理委员会报告（亦见于UCL新闻）
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