淀粉样斑块和神经原纤维缠结
阿尔茨海默病的研究长期以来主要受一种最初称为“淀粉样蛋白假说”、现在更具体描述为“β-淀粉样蛋白突触假说”的理论主导。根据这一假说，脑中β-淀粉样蛋白以淀粉样斑块或寡聚体形式异常积聚，是导致阿尔茨海默病的主要机制。因此，大多数实验性疫苗和药物都针对这些淀粉样斑块。
在阿尔茨海默病研究界，基于这一假说进行研究的人被称为“BAPtists”（BAP代表β-淀粉样肽）。主要的对立阵营是TAUists，他们认为阿尔茨海默病实际上是神经原纤维缠结出现的结果。
【图片说明：左图：淀粉样纤维；右图：成对螺旋丝及其组成成分tau蛋白】
但TAUists并非唯一质疑淀粉样蛋白假说的科学家。越来越多的研究人员开始提出替代解释。为了证明其偏离主流道路的探索是合理的，这些科学家指出，基于淀粉样蛋白假说的四分之一世纪研究历史充斥着失败，几乎没有取得实质进展。以下是这些研究人员认为该假说存在的缺陷的简要总结。
首先，阿尔茨海默病患者认知缺陷的程度与脑中淀粉样斑块的数量之间几乎没有相关性。这是自1990年代初（甚至更早）以来主导阿尔茨海默病研究范式中的一个重大异常。
第二个缺陷是，正常人的大脑中也存在淀粉样斑块，淀粉样蛋白假说的支持者对此难以解释。事实上，“正常”大脑有时可能含有比重症阿尔茨海默病患者更多的淀粉样斑块。因此，Whitehouse和其他作者认为，诊断“阿尔茨海默病”的标准过于模糊，阿尔茨海默病病例可能只是正常衰老的特殊情况。
第三，β-淀粉样蛋白与tau蛋白之间的关系至少可以说是复杂的。一些作者认为，阿尔茨海默型痴呆患者实际上同时存在两种皮层病理——β-淀粉样蛋白和tau蛋白——且两者之间存在协同作用，因此无需在BAPtist和TAUist阵营之间做出选择。确实有一些数据支持这一观点。例如，同时过度表达β-淀粉样蛋白和tau蛋白的转基因小鼠比仅携带tau蛋白突变的小鼠产生更多的神经原纤维缠结。
但总体情况仍不清楚。例如，正常人可能仅有中等水平的β-淀粉样蛋白沉积，但同时拥有相当广泛的神经原纤维缠结，甚至发展到tau病理的第6或第7阶段并进入颞叶皮层。而且，这里也有报道称，有患者达到了第6阶段tau病理却没有出现β-淀粉样蛋白沉积。
此外，75岁及以上个体的跨内嗅皮层和内嗅皮层总是存在一些tau病理。但这种病理通常非常有限，甚至有90多岁的人显示出极少的tau病理。这再次表明，这种病理的发展与年龄并非线性、系统性的相关，尽管年龄是tau病理的主要风险因素。
事实上，许多研究人员认为，蛋白质的积聚通常只是疾病早期原因的最后表现，淀粉样斑块和神经原纤维缠结也不例外。有些研究人员甚至直接质疑淀粉样斑块和神经原纤维缠结的危害性，认为它们可能实际上是大脑对之前有害过程（如氧化应激、炎症和细胞周期功能障碍）的防御反应。
因此，与淀粉样蛋白假说中β-淀粉样蛋白没有特定生理功能的假设相反，许多研究现在报告，β-淀粉样蛋白会与特定受体结合或能诱导炎症反应。例如，体内研究表明，这种蛋白质在对抗微生物方面起保护作用。
但即使β-淀粉样蛋白在短期内可能有助于正常的、有益的免疫反应，其长期活动仍可能产生病理后果。
【图片：Credit: Delphine Bailly, NEUR-ONES】
如果是这样，那么我们就回到了β-淀粉样蛋白假说中隐含的β-淀粉样蛋白毒性假设，从而回到了应该开发策略来清除脑中β-淀粉样蛋白的想法。换句话说，我们得出了与那些认为炎症反应是有益的、我们应该尝试增强小胶质细胞工作（见侧边栏）而不是用药物减少炎症反应的人相反的结论。
那么，已被证明具有保护性抗氧化特性的40个氨基酸的β-淀粉样蛋白呢？这一发现以及许多其他发现，都与淀粉样蛋白假说中归因于β-淀粉样蛋白的氧化损伤论点相矛盾（见下框）。
无论如何，所有这些“异常数据”（在库恩意义下）倾向于削弱淀粉样蛋白假说，一些作者称该假说已开始带有教条色彩。由于教条主义总体上是坏主意，在科学中尤其如此，许多研究人员很高兴看到越来越多的替代假说出现，以帮助我们更好地理解和治疗称为阿尔茨海默病的疾病。这些研究人员还希望研究资助机构和科学期刊能够更多鼓励这类假说的出现——他们过去并不总是这样做。
除了学术社会学兴趣外，这是一个重大的社会问题，考虑到基于淀粉样蛋白假说开发治疗方法所投入的资源以及这些治疗在阿尔茨海默病患者及其家人中激起的希望。
氧化应激是淀粉样蛋白假说中归因于淀粉样斑块的有害机制之一，尽管已有相互矛盾的结果报道。斑块显然释放过氧化氢分子，它迅速分解成两个氢氧根离子。这些离子被称为自由基，因为它们试图通过从神经元细胞膜中提取氢原子来结合其自由电子。（该膜由含有大量氢原子的碳基分子组成。）由此在膜上产生的“洞”让其他自由基渗透到神经元内部，攻击其DNA，破坏与这些遗传信息相关的细胞功能。
侧边栏：
2006年由魁北克研究员Serge Rivest及其团队发表的一项研究标志着重大突破，它在仍保持在淀粉样蛋白假说框架内的同时，反驳了一些普遍接受的观点。
该研究基于这样的观察：大脑的防御细胞——小胶质细胞——聚集在淀粉样斑块周围，但似乎无法清除它们。这一观察结果引出了一个普遍接受的观点，即随后的炎症最终会杀死神经元。阿尔茨海默病患者服用抗炎药物正是源于这种解释。
但对于Rivest及其团队来说，小胶质细胞不是问题的一部分，而是解决方案的一部分。因为虽然大脑中的小胶质细胞难以遏制淀粉样斑块，但来自骨髓干细胞的小胶质细胞却能更有效地摧毁这些斑块。阿尔茨海默病仍然发展的原因尚不清楚。部分解释似乎是，当斑块刚开始形成时，干细胞通过血液迁移到大脑并转化为小胶质细胞的过程尚未被激活。而后来，当斑块变得众多时，该过程已激活但不再足以遏制它们。
因此，新的治疗方法不是继续使用抗炎药（这些药只会干扰这种天然防御机制），而是开发让骨髓中的小胶质细胞更努力工作的途径。目前正在小鼠身上测试的一种方法（未来可能用于人类）是，从患者体内取出干细胞，通过基因操作增强它们，然后重新注入同一患者体内，没有作为外来物被排斥的风险。研究人员正在测试各种使这些小胶质细胞更有效的方法——例如，增加它们对斑块的亲和力，或使斑块更容易被消化酶吸收。
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