生物技术和制药公司正在寻找方法“劫持”细胞的废物处理系统，希望借此开发出更有效的药物。
几十年来，科学家们一直在尝试一种新的方式来靶向并摧毁与疾病相关的蛋白质。与大多数已批准的药物不同，这些药物通过像调光开关一样上调或下调细胞信号传导来起作用，而这种新方法旨在完全清除细胞中的问题蛋白。
这种被称为靶向蛋白质降解的技术，可能会开启攻击那些传统药物制造技术难以触及的蛋白质的大门。它也可能是一种关闭已知疾病靶点的更有效方式。
今年早些时候，这个领域首次看到了这类药物中的一种在大型乳腺癌研究中取得成功的最佳表现。生物技术公司Arvinas表示，其与辉瑞（Pfizer）合作推进的一种药物在研究中取得了成功。这一发现标志着这种药物首次通过了第三阶段临床试验。
然而，Arvinas和辉瑞遭遇的质疑多于赞扬。他们的药物vepdegestrant对一些患者仅显示出适度的益处，对其他患者则并不比现有的主要药物更有帮助。它也不明显优于其他药物，因此其潜力仍然不确定。
尽管如此，降解剂领域的发展势头正在增强。自Arvinas的研究结果公布以来，另一家公司Kymera Therapeutics展示了一种由其开发的蛋白质破坏药物可能能够抑制其他研发人员难以触及的药物靶点。罗氏（Roche）和诺华（Novartis）等大公司达成了多项交易，表明制药公司相信降解剂才刚刚开始展现其潜力。
作为一种药物科学，靶向蛋白质降解自2001年以来已经成熟，当时科学家Craig Crews、Ray Deshaies等人发表了一篇关于一种名为蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的蛋白质降解分子的基础论文。从那时起，已有二十多家生物技术公司在该领域成立，开发出各种新型方法来处理那些携带诸如LYTACs、DUBTACs和分子胶等晦涩名称的问题蛋白。其中几家公司的药物已进入或接近临床测试阶段。
Kymera首席执行官Nello Mainolfi预测：“未来五年内将有许多降解剂获得批准，这将对患者产生潜在的巨大影响。”
Arvinas首席科学官Angela Cacace表示：“药物发现是一项充满风险且成本高昂的工作。我们的模式有潜力改变我们治疗疾病的方式，包括癌症和神经退行性等可怕、致命的疾病。”
什么是靶向蛋白质降解，它是如何工作的？
人体细胞通常擅长处理其正常功能产生的垃圾。它们使用专门的处置系统，如蛋白酶体和溶酶体，可以分解受损的蛋白质和磨损的部分，防止有毒废物的积累。
它们实现这一目标的主要途径之一是通过一个微小的标签——泛素。泛素标签标记细胞垃圾，促使细胞将其处理掉。
但细胞并不总是能识别哪些蛋白质对其有害。科学家们花费了几十年的时间试图弄清楚如何引导这一过程，并将其导向已知与疾病相关的蛋白质。
他们的研究成果现在被描述为靶向蛋白质降解，概念上有点像为细胞订购垃圾拖运服务。特别设计的小分子药物可以将目标蛋白与一种为其添加泛素标签的酶结合在一起，从而标记它们以供销毁。
在2001年的论文中，Crews、Deshaies等人描述了合成分子如何将泛素附着到不需要的细胞部分上。这种方法引起了广泛关注，因为它可以针对那些传统药物通常无法结合的蛋白质。后来，在2010年代，科学家们意识到Celgene公司生产的几种血液癌症药物是通过蛋白质降解起作用的。
斯坦福大学教授、研究靶向蛋白质降解的Nathanael Gray说：“这一发现是偶然的。”他补充道，Celgene药物的成功“催化了商业和临床对该药物制造方法的兴趣”。
小分子降解剂通常由三部分组成：一部分设计用于结合蛋白靶标；所谓的E3连接酶招募者，吸引负责标记问题蛋白或细胞部分的酶；以及一个链接器。
Cacace表示：“PROTAC的美妙之处在于，你第一次可以真正劫持细胞的天然泛素-蛋白酶体机制并靶向特定靶点。”
多年来，研究人员一直努力开发一种有效的方法来指导E3连接酶。但在2010年代中期发现了一些连接酶亚型及其在不同细胞类型中的表达，这使Arvinas、C4和Kymera等公司有了更好的手段来开发降解剂药物。
Arvinas的Cacace说，这些发现是“关键部分”，帮助公司“搭建了更好的工具桥梁”，并带来了类似口服药物的分子。“这确实让我们向前迈进了一大步，”Cacace说。
从那里开始，行业已经发明了这一广泛概念的几种变体。自从Crews在2013年创立Arvinas以来，各种生物技术公司都带着自己的想法出发，追逐不同的通往溶酶体或蛋白酶体的降解途径。
大多数公司专注于PROTAC或“分子胶”，这些药物正在Monte Rosa Therapeutics和Neomorph等公司进行开发。它们比其PROTAC表亲更小，因为不需要链接器，但设计和优化起来可能更困难。例如，分子胶可用于引入或恢复促使细胞死亡的通路之间的通信，这是肿瘤细胞通常适应自己避免的。
Gray在谈到分子胶时说：“你创造了一种弗兰肯斯坦的情况。”
分子胶为公司提供了一种利用更广泛的概念——诱导接近的方法，目标同样是将两种蛋白质拉到一起，但可能出于降解以外的目的。最近与礼来（Eli Lilly）达成协议的Magnet Biomedicine旨在使用分子胶激发协同的蛋白质-蛋白质相互作用。
还有一些公司，如Vicinitas Therapeutics，正在开发去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTAC）。虽然PROTAC通过给需要被清除的有害蛋白贴上标签起作用，但DUBTAC去除这些标签以保护有益蛋白。如果研究人员希望保护肿瘤抑制蛋白，这种方法很有用。
Kymera Therapeutics正在开发一系列免疫疾病和某些癌症的蛋白质降解剂。
蛋白质降解剂有哪些优势？
靶向蛋白质降解的主要吸引力之一是它提供了触及“不可成药”靶点的路径。
据估计，85%的人类蛋白质无法被典型的小分子药物有效靶向。而且，受细胞膜保护的胞内蛋白也无法轻易被抗体等生物药物触及。
小分子降解剂扩展了靶点的范围，因为它们不需要像传统药物那样附着在蛋白质上。
Kymera的口服降解剂KT-621是一个很好的例子，它靶向STAT6。STAT6针对与两种细胞因子IL-4和IL-13相关的转录因子，这对免疫细胞功能很重要。击中这些受体的药物每年为制造商带来数十亿美元的销售额。仅赛诺菲（Sanofi）的Dupixent在2025年第一季度就带来了超过40亿美元的销售额。
借助KT-621，Kymera希望更早地介入过程并更好地攻击疾病的根源。Mainolfi表示：“用口服药物进入细胞一直是任何疾病领域的圣杯，尤其是在需要长期治疗的免疫学领域。”
蛋白质降解剂还具有更高效地敲除已经可成药靶点的潜力。例如，Arvinas的vepdegestrant通过标记雌激素受体进行衰减，减少ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者体内雌激素受体的表达。
Arvinas曾希望其药物能够全面超越fulvestrant，这是一种被称为选择性雌激素受体降解剂（SERD）的老一代药物。他们将vepdegestrant定位为不需要注射且副作用更少的替代品。但测试中的混合结果可能会影响该特定药物的未来。
C4 Therapeutics首席执行官Andrew Hirsch还指出，由于能够通过劫持连接酶识别靶标蛋白，降解剂可能具有优势。他说，对于那些通过与其靶标结合起作用的药物（无论是可逆还是共价结合），仍然存在一些脱靶效应。
哪些公司在该领域活跃？
在所有自上个十年初成立以来的公司中，最先进的是Arvinas，它已与辉瑞提交了针对ER阳性、HER2阴性乳腺癌且ESR1基因突变患者的vepdegestrant的审批申请。
尽管它可能不会用于更广泛的患者群体，但Arvinas和辉瑞的vepdegestrant试验结果为降解剂的潜力提供了一些验证。该公司还在B细胞淋巴瘤和其他癌症及神经系统疾病项目中寻找其他临床前景。
紧随其后的是Kymera和Nurix Therapeutics等公司。Kymera希望开发出具有生物制品般疗效的口服药物，于6月发布了KT-621的数据，显示治疗在健康志愿者中耐受良好。在所有接受多次剂量的参与者中，KT-621完全降解了STAT6——根据Leerink Partners分析师Faisal Khurshid的说法，“这是对靶点的重要验证”。
STAT6与两个热门药物靶点IL-4和IL-13相关。击中这些受体的药物每年为制造商带来数十亿美元的销售额；仅赛诺菲的Dupixent就在2025年第一季度为赛诺菲带来了超过40亿美元的销售额。“用口服药物进入细胞一直是任何疾病领域的圣杯，尤其是在需要长期治疗的免疫学领域，”Mainolfi说。
Biohaven等生物技术公司也在临床试验中，该公司正在开发一种用于降解IgG抗体的小分子；Monte Rosa有三个针对免疫疾病和癌症的项目正在进行第一阶段测试，而C4正在多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤患者中测试其治疗。
其他靶向蛋白质降解公司正在尝试新的降解剂技术，其中包括Nurix Therapeutics和Orum Therapeutics。两家公司都在开发基于抗体-药物偶联物概念的治疗方法，但将化疗毒素替换为蛋白质降解剂。
制药公司在该领域达成了十几项合作。罗氏多次投资于分子胶和降解剂候选药物，与C4、Monte Rosa Therapeutics和Orionis Biosciences延长了协议。
尽管这些合作距离上市“还有几年时间”，但罗氏企业业务发展主管Boris Zaïtra在今年早些时候的采访中表示，追求这些靶点“潜力巨大”。
Orionis成立时已经与诺华建立了合作关系，后者也与Monte Rosa和Arvinas合作。赛诺菲与Nurix和Kymera建立了合作伙伴关系。
靶向蛋白质降解的下一步是什么？
Arvinas和辉瑞上个月在美国临床肿瘤学会年会上展示了他们vepdegestrant研究的完整情况，6月6日向食品和药物管理局提交了审批申请。
如果获得批准，vepdegestrant将成为首个获准商业使用的PROTAC药物。但障碍依然存在。尽管两位合作伙伴已提交审批申请，但他们缩减了vepdegestrant的另外两项计划试验，Arvinas在5月裁减了三分之一的员工。
Kymera正在继续进行其KT-621在特应性皮炎患者中的第一阶段b试验，并将在今年晚些时候和明年初启动湿疹和哮喘的第二阶段b研究。它还在与赛诺菲合作推进一种代号为KT-485的免疫疾病候选药物，以及与吉利德（Gilead）合作开发一种癌症分子胶候选药物。
Monte Rosa有两个分子胶候选药物正在进行早期研究：与诺华合作的MRT-6160正在健康志愿者中进行测试，而全资拥有的MRT-2359正在患有肺癌和血癌的人群中进行研究。第三个候选药物MRT-8102于6月获得了人体测试的批准。
C4有几个候选药物正在进行癌症的早期测试。
较新的初创公司正在推动靶向蛋白质降解概念的不同应用。例如，EpiBiologics正在开发针对细胞外蛋白的靶向抗体。Crews在2023年帮助创立了Halda Therapeutics，该公司正在测试一种被称为诱导接近的概念变体，通过让一种蛋白质“窒息”另一种蛋白质。
正如在生物科技领域常有的情况，有理由怀疑这些努力是否会都取得成果。“每当你提出一些新东西时，聪明人可以告诉你50个理由说明它为什么不会奏效，当然，通常至少其中一个理由会成真，”斯坦福大学研究员Gray说。
但他表示，二十多年前偶然发现降解剂如何工作给了研究人员希望，让他们在研究的起伏中有所依靠。“有一种强烈的渴望要展示更多的进展。”
Jacob Bell对此文亦有贡献。
修正：本文已更新以澄清Magnet Biomedicines所进行研究的目标。
(全文结束)
