随着大麻在老年人群中的使用率不断上升，研究人员正试图理解其对衰老过程中认知功能的影响。发表在《Psychopharmacology》杂志上的一项新研究表明，大麻及其主要精神活性成分THC可能在某些情况下改善老年大鼠的记忆功能，但效果取决于性别、给药方式以及具体的认知任务。
研究人员发现，急性吸入大麻烟雾可改善老年雄性大鼠的工作记忆，但在老年雌性大鼠中却会损害这种记忆。另一方面，长期口服THC则改善了老年大鼠的工作记忆，无论其性别如何，且不会损害空间记忆，也不影响年轻大鼠。
在美国，65岁以上人群中报告在过去一年中使用过大麻的比例从2015年到2023年几乎翻了三倍。许多人定期使用大麻，通常是为了缓解慢性疼痛、焦虑或睡眠问题。然而，尽管大麻在年轻人中被证实会损害记忆和注意力，但关于它如何影响本就容易出现认知衰退的衰老大脑，相关研究非常有限。
事实上，先前在老年小鼠中进行的研究表明，低剂量的THC可能改善认知功能，这一令人惊讶的发现提出了新的问题：在某些情况下，大麻是否可能帮助缓解与年龄相关的记忆问题？
这项研究由Jennifer L Bizon领导，旨在更详细地探讨这一可能性。研究人员希望了解大麻如何影响两种不同类型的记忆——依赖于前额叶皮层的工作记忆和依赖于海马的空间记忆，对象包括年轻和老年、雄性和雌性大鼠。此外，他们希望使用更贴近人类消费大麻的方式进行实验：吸烟和食用。
合著者、佛罗里达大学精神病学系教授兼研究联合副主任Barry Setlow表示：“我们对这一课题的兴趣来自多个方面。第一个灵感来自一个临床前研究项目，我们当时正在评估大麻烟雾如何影响认知和行为。”
“大多数关于大麻素对行为影响的前期研究使用的是注射等方式，这种方式与人类实际使用大麻的方式不同，因此我们希望开发一个更具临床相关性的大麻使用模型。”
“第二个灵感来自我们的大麻烟雾研究项目中的一些结果，我们当时意外发现急性暴露于大麻烟雾实际上可以改善一种认知形式（工作记忆），但仅在那些在基线条件下表现较差的个体中才会出现这种效果。第三个灵感来自我们关于年龄相关认知衰退的研究，我们发现，与老年人类似，老年大鼠的工作记忆也会下降。”
Setlow解释道：“综合这些研究方向，我们最初评估了大麻烟雾如何影响衰老过程中的认知功能，然后将这项研究扩展到评估口服THC（即‘食用’）的影响，因为这是老年人中日益常见的消费方式。”
研究团队使用年轻成年（6-9个月）和老年（24-28个月）大鼠进行了三项实验。在第一项实验中，他们让大鼠接触大麻烟雾，并通过基于触摸屏的两种不同记忆任务进行测试。一个任务通过依赖前额叶皮层的延迟非匹配样本测试来测量工作记忆。另一个任务则通过更依赖海马的试次唯一非匹配位置任务来测量空间记忆。
在第二项实验中，研究人员评估了长期口服THC的影响。他们通过让大鼠自愿食用含有THC的明胶，持续三周时间。这些大鼠同样接受了工作记忆任务测试，并随后在莫里斯水迷宫中进行测试，这是广泛使用的空间记忆测试。
第三项实验测量了THC及其代谢物在不同给药方式下如何随时间在体内循环。这使得研究人员可以比较年轻和老年大鼠在吸入或食用THC后的代谢情况。
当大鼠暴露于大麻烟雾时，其对工作记忆的影响因年龄和性别而异。在年轻大鼠中，大麻烟雾对记忆表现没有明显影响。但在老年大鼠中，结果则截然不同。在雄性大鼠中，大麻烟雾改善了工作记忆表现，尤其是在较长延迟条件下，这是年龄相关缺陷通常出现的时刻。相反，老年雌性大鼠在接触大麻烟雾后表现出表现受损。
当THC通过口服方式持续数周摄入后，它在老年大鼠中产生了更一致的工作记忆改善。无论性别，雄性和雌性大鼠在三周THC摄入后都表现出更高的准确性，尤其是在较长延迟间隔条件下，这是老龄化通常会损害表现的阶段。重要的是，这种认知提升在年轻成年大鼠中并未出现，表明这种效果是特定于年龄相关缺陷的。
这些效果仅限于工作记忆；无论性别或年龄，这些大鼠在空间记忆任务中均未表现出显著变化。在空间记忆任务（莫里斯水迷宫）中，无论是年轻还是老年大鼠，在长期口服THC后均未表现出任何显著变化。
Setlow告诉PsyPost：“我们有些惊讶，大麻/THC似乎仅对由前额叶皮层介导的工作记忆有益，而对由海马/内侧颞叶介导的学习和记忆形式则没有明显效果。”“这种惊讶部分来自于先前在啮齿动物中的研究，显示后者形式的认知可以从低剂量THC中受益。”
为了更好地理解THC为何根据年龄和性别对大鼠产生不同影响，研究人员分析了其代谢方式。吸入大麻后，年轻和老年大鼠的THC血液峰值大约在10分钟后出现，组间无统计学显著差异。口服THC后，其主要代谢物（11-COOH-THC）的峰值出现在约30至60分钟后。
有趣的是，只有在口服给药后，老年大鼠体内的这种代谢物水平低于年轻大鼠。这些发现表明，单独的THC代谢差异不太可能解释观察到的认知效应。
Setlow表示：“尽管大麻在年轻人中往往对认知有不良或中性影响（这是大多数研究关注的人群），但我们的数据以及其他临床前和临床研究都表明，它也可能对认知产生有益影响。”“尽管如此，必须强调的是，这些有益影响很可能仅在低剂量时出现，并且仅在特定的认知领域。”
研究人员提出了几个可能解释THC的年龄特异性益处的理论。一个理论涉及大脑的抑制性信号系统。在前额叶皮层中，大麻素受体位于抑制性神经元上，这些神经元有助于调节对工作记忆至关重要的锥体神经元的活动。随着年龄增长，前额叶皮层的抑制作用增强，这可能有助于认知衰退。通过激活大麻素受体，THC可能会减少这种抑制，从而允许更有效的神经信号传递，尤其是在抑制过强的大脑中。
另一个可能性涉及炎症。衰老与大脑炎症增加有关，这可能干扰认知功能。THC具有已知的抗炎作用，包括减少小胶质细胞（大脑中的免疫细胞）的活动，并降低炎症分子的水平。这些效果可能需要时间才能显现，这可以解释为什么长期口服THC仅在数周摄入后才改善记忆。
至于老年雌性大鼠在工作记忆上的表现受损，一个可能的解释与基线表现有关。在这项研究中，老年雌性大鼠在接触大麻前的表现水平与年轻成年大鼠相似，而老年雄性大鼠则表现较差。先前的研究表明，大麻仅在基线表现较低的动物中改善记忆，这可能解释了为何相同剂量帮助了雄性但损害了雌性。
与所有研究一样，也有一些需要注意的局限性。Setlow指出：“尽管大鼠在许多（也许是大多数）认知衰老特征上与人类相似，但仍存在明显差异。”“此外，我们仅评估了认知表现的几个方面，使用了少量的大麻/THC剂量和给药方案，这些并未反映人类使用大麻的全部范围。最后，我们使用的大麻/THC剂量相对较低，因此老年人可能无法通过较高剂量（如可能引起醉酒的剂量）获得任何认知益处。”
但这些发现与一项针对超过5,000名丹麦男性的长期研究结果一致，该研究发现曾使用过大麻的人在44年期间的认知衰退略少于从未使用过大麻的人。然而，这种差异很小——大约1.3个智商点——可能在现实中并不具有显著意义。
研究人员建议，未来的研究应探讨大麻的其他成分（特别是CBD）如何影响认知衰老。他们还建议进行更长期的研究，以确定慢性THC的益处是否会随着时间持续，或是否会导致耐受性或其他不良影响。最后，了解导致对大麻反应存在性别差异的生物机制，对于开发针对年龄和性别的特定治疗方案非常重要。
Setlow表示：“我们的一些长期目标包括扩大我们对大麻/大麻素给药途径和方案的研究，以确定它们在哪些条件下会影响衰老过程中的认知表现。”“其他目标包括研究大麻/THC在衰老过程中提供认知益处的神经生物学机制，以便能够更有选择性地针对这些机制，并最终开发出更有效的治疗年龄相关认知衰退的方法。”
该研究题为“Effects of cannabis smoke and oral Δ⁹THC on cognition in young adult and aged rats”。
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