细胞身份重获新生
衰老相关的表观遗传变化导致细胞维持身份的能力下降，部分研究表明衰老会改变细胞状态。此类细胞状态变化可作为 rejuvenation（恢复活力）策略的靶点。其中最著名的策略是使用山中因子（OCT4、SOX2、KLF4 和 c-MYC，简称 OSKM），它能将完全分化的衰老细胞重编程为多能干细胞；然而关于其 rejuvenation 机制仍有许多未解之谜。本研究聚焦于间充质-上皮转化（MET）过程——OSKM 将成纤维细胞重编程为多能状态的起始步骤。
步入老年的漂移
研究者分析了人类组织活检样本的基因表达，发现跨组织的衰老相关趋势，例如炎症水平随年龄增长而升高。一项关键共性现象引起关注：上皮-间充质转化（EMT）相关通路上调。鉴于该过程在衰老组织中的普遍性，研究者将其命名为"间充质漂移"（Mesenchymal Drift, MD）。他们定义此为"细胞经历部分或完全转化，导致原始细胞身份受损，同时获得或强化现有间充质特性，包括细胞外基质（ECM）生成改变、细胞连接异常、组织机械硬化及细胞因子产生"的过程。研究者认为间充质漂移导致年龄相关器官功能障碍，并可能促进多种疾病发展。
为验证此假说，他们分析了多项研究中获取的人类活检数据。观察到肺疾病、肝病、慢性肾病、心肌病、阿尔茨海默病、骨关节炎、炎症性肠病患者的病变组织，以及衰老皮肤和动脉粥样硬化钙化核心的内皮细胞中，间充质漂移相关基因均呈不同程度上调表达。
预后标志物
鉴于间充质漂移与多种年龄相关疾病的关联，研究者探究其作为临床预后指标的价值。以特发性肺纤维化（IPF）为概念验证对象，将患者按间充质漂移基因表达水平分为低、中、高三级。各组中位生存期与间充质漂移程度呈负相关，表明此类基因可作为预后标志物和治疗靶点。
恢复活力的潜力
为验证间充质漂移与衰老的因果关系，研究者探讨了调控间充质漂移是否能改变表观遗传时钟测量的生物年龄。他们重新分析乳腺癌细胞实验的公开数据：当抑制关键 EMT 转录因子 ZEB1（可抑制上皮标志物）时，两种表观遗传时钟（Horvath 和 PhenoAge）均显示生物年龄降低，表明靶向间充质漂移具有 rejuvenation 潜力。
基于此，研究者利用 UK Biobank 数据分析跨器官间充质漂移的潜在驱动因素。他们发现与死亡率强相关的血浆蛋白在 EMT 通路中显著富集，提示间充质漂移调控因子、衰老进程及死亡率存在重要关联，这些血浆蛋白可能是驱动跨器官间充质漂移的因素。
无需多能性的 rejuvenation
研究者还尝试用著名的 rejuvenation 工具山中因子抑制间充质漂移。既往研究表明，在山中因子驱动的 rejuvenation 过程中，分化细胞通过 MET 实现去分化。为深入理解衰老细胞中间充质与上皮状态的转化，他们测量了 96 岁供体人成纤维细胞在 OSKM 诱导后不同时间点的基因表达。
在细胞多样路径中，他们发现一条呈现 rejuvenation 特征的"部分重编程"轨迹：OSKM 诱导初期间充质基因下调，而重编程相关上皮基因"才刚开始向多能状态上调"。这表明部分 MET 在早期部分重编程中存在关键窗口期，对抑制间充质漂移至关重要。
在 OCT4 基因失活（无法重编程为多能干细胞）的细胞培养实验中，表达其他三种山中因子仍能抑制间充质漂移基因程序。该结果表明，减轻间充质漂移是 rejuvenation 的潜在机制，且独立于多能性诱导。
部分重编程对组织与细胞的影响
细胞培养的积极结果推动了小鼠实验。在自然衰老小鼠中，长期（7 个月以上）OSKM 诱导显著降低了肾脏和肝脏的间充质漂移基因表达，多数其他器官也呈现下降趋势；高龄阶段短期（约 1 个月）诱导则显著减少脾脏间充质漂移，肝脏亦有下降趋势。表达 OSK 的病毒处理早衰症小鼠两个半月后，骨髓区室间充质漂移下调，皮肤和脾脏也呈现类似趋势。
组织层面分析后进行了细胞分析。研究者利用现有数据考察小鼠肠道和胰腺在 OSKM 诱导数天后的基因表达：肠道中多数细胞类型显示间充质漂移基因表达降低，研究者将其与肠道再生能力提升相关联；但胰腺中多数细胞类型间充质漂移基因表达升高，仅部分亚群下降，表明 OSKM 诱导存在细胞类型特异性响应，未来治疗需优化诱导时长并实现细胞类型靶向。
研究者总结称："部分重编程状态通过部分 MET 显著降低了间充质漂移基因表达。"尽管结果令人振奋，但本研究基于细胞培养和动物模型，需在人类临床试验中进一步验证。
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