西奈山伊坎医学院的研究人员发现，通过纠正干细胞溶酶体中的缺陷，可以逆转小鼠造血干细胞的老化。这项发表在《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)杂志上的突破性研究指出，溶酶体过度激活和功能障碍是干细胞老化的主要驱动因素，并表明恢复溶酶体缓慢降解功能可以激活老化干细胞并增强其再生能力。
溶酶体是细胞的特殊结构，作为细胞的回收系统，分解蛋白质、核酸、碳水化合物和脂质。溶酶体积累并降解废物，最终将其回收以在生物合成过程中再利用。溶酶体还可以储存营养物质，以便在需要时释放。溶酶体被认为是调节细胞代谢的关键，包括分解代谢（将复杂分子分解为简单分子）和合成代谢（从简单分子构建复杂分子）。
该研究由通讯作者Saghi Ghaffari医学博士、哲学博士领导，他是伊坎医学院细胞、发育和再生生物学教授，同时也是Black Family干细胞研究所的成员。研究聚焦于造血干细胞(HSCs)，这些是骨髓中稀有且寿命较长的细胞，负责生成所有血细胞和免疫细胞。
随着人们年龄的增长，这些细胞变得有缺陷，失去更新和修复血液系统的能力，降低了身体抵抗感染的能力，这在老年人中尤为明显。另一个例子是克隆性造血现象；这种无症状状况被认为是一种癌前状态，会增加患血癌和其他炎症性疾病的风险。其发病率随年龄显著增加。
根据美国癌症协会的数据，年龄增长和吸烟是与患任何癌症的相对和绝对五年风险相关的两个最重要的风险因素。根据美国国家癌症研究所最近的监测、流行病学和最终结果报告，癌症诊断的中位年龄为67岁。
Ghaffari博士的团队发现，老化造血干细胞中的溶酶体变得过度酸性、耗竭、受损和异常激活，破坏了细胞的代谢和表观遗传稳定性。通过单细胞转录组学和严格的机能检测，研究人员发现，使用特定的液泡ATP酶抑制剂抑制这种过度激活可以恢复溶酶体完整性和造血干细胞功能。
老化的干细胞重新开始表现得像年轻健康的干细胞。老化的干细胞恢复了其再生潜力和移植能力，并能产生更多健康的干细胞和在免疫细胞方面平衡的血液；它们更新了代谢和线粒体功能，改善了表观基因组，减少了炎症，并停止向身体发出可能导致损害的"炎症"信号。
Ghaffari博士表示："我们的发现表明，血液干细胞的老化并非不可逆转的命运。老化的血液干细胞有能力恢复到年轻状态；它们可以反弹回来。"
"通过减缓溶酶体速度并降低其酸性，干细胞变得更健康，能够更有效地生成新的平衡血细胞和新的干细胞。通过靶向溶酶体过度活跃，我们能够将老化的干细胞重置为更年轻、更健康的状态，提高它们再生血液和免疫细胞的能力。"
值得注意的是，对老化干细胞进行体外(ex vivo)治疗（将细胞从体内取出，在实验室中进行修饰，然后返回体内）后，使用溶酶体抑制剂使它们在体内的造血能力提高了八倍以上，这证明纠正溶酶体功能障碍可以恢复再生潜力。
这种修复还通过改善线粒体DNA的溶酶体处理并减少cGAS-STING免疫信号通路的激活，抑制了有害的炎症和干扰素驱动的通路，研究人员发现该通路是干细胞炎症和老化的关键驱动因素。
这一发现为预防或逆转与年龄相关的血液疾病以及提高老年患者干细胞移植的成功率或为基因治疗做准备开辟了新的治疗途径。
Ghaffari博士补充道："溶酶体功能障碍成为干细胞老化的核心驱动因素。靶向这一通路可能有一天有助于维持老年人的健康血液和免疫系统，改善他们用于移植的干细胞，并降低与年龄相关的血液疾病风险，甚至可能对整体老化产生影响。"
Ghaffari博士的团队目前正在探索老化干细胞中的溶酶体功能障碍如何促进白血病干细胞的形成，可能将正常干细胞老化与癌症发展联系起来。
更多信息：Tasleem Arif等人，《逆转溶酶体功能障碍使老化造血干细胞恢复年轻状态》，《细胞干细胞》(2025)。DOI: 10.1016/j.stem.2025.10.012
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