柏林夏里特大学医学中心和马克斯·德尔布吕克分子医学中心的研究人员详细阐述了炎症信号分子IL-12在阿尔茨海默病中的具体作用机制。该研究发表在《自然·衰老》杂志上。
小胶质细胞是大脑的免疫细胞，通常作为勤奋的守护者，清除入侵者如微生物并清理细胞碎片——包括阿尔茨海默病典型的斑块。然而，随着大脑老化，小胶质细胞也会发生变化。虽然一些小胶质细胞继续有效运作，但其他小胶质细胞逐渐失去保护作用，开始分泌少量的炎症信使。
其中一种信使是白细胞介素-12（IL-12）。通过仔细分析，由柏林夏里特大学医学中心神经病理学系主任弗兰克·赫普纳教授和马克斯·德尔布吕克分子医学中心柏林医学系统生物学研究所所长尼古拉斯·拉杰夫斯基教授领导的研究团队及其合作伙伴，已经确定了IL-12如何触发和加速阿尔茨海默病痴呆。他们的研究发表在《自然·衰老》杂志上，可能为新的组合疗法铺平道路。
“几十年来，阿尔茨海默病研究几乎完全集中在β-淀粉样蛋白和tau蛋白沉积上，而炎症被认为是副作用。直到最近我们才开始认识到，炎症过程可能是疾病进展的主要驱动因素。”弗兰克·赫普纳教授说。
2012年，赫普纳实验室在《自然·医学》杂志上报告称，阻断IL-12和IL-23显著减少了小鼠的阿尔茨海默病相关脑变化。“但我们无法用标准技术解开其潜在机制，”赫普纳解释道。他认为单细胞分析可能会提供更决定性的线索，因此他邀请拉杰夫斯基合作。
粘连和缠结的脑细胞
在整个生命过程中，细胞会根据其基因指令对外部刺激作出反应。研究人员使用单细胞分析来观察这一过程，重建数千个单个细胞中哪些基因被读取并翻译成蛋白质。这些分析生成大量数据集，现在可以通过人工智能和机器学习进行分析。然而，使用单细胞测序技术的一个主要挑战是从组织样本中分离出单个细胞而不损坏它们或引起意外变化。“在老化的老鼠大脑中——特别是那些有阿尔茨海默病斑块的大脑——细胞如此粘连和缠结，以至于干净地分离它们几乎是不可能的，”拉杰夫斯基解释道。
他的团队花了几年时间完善了一个变通方法。他们不是从脑组织中分离整个细胞，而是提取细胞核并分析每个细胞中的RNA。通过与公开数据（如艾伦脑图谱）进行交叉引用，他们可以确保其方法提供了所有细胞群体的代表性快照。对于本研究，他们对超过80,000个细胞核进行了RNA测序，并开发了专门的工作流程来处理数据。他们还重建了细胞间的通信。“我们的团队反复坐在一起试图解释这些高度复杂的数据，”拉杰夫斯基说。“这种早期的精心优化至关重要——没有它，我们就无法检测到这些联系。”
IL-12如何损害阿尔茨海默病大脑
IL-12以前主要因其在克罗恩病和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中的作用而闻名，现在似乎在阿尔茨海默病进展中起着关键作用。它损害了两种关键的脑细胞类型：成熟的少突胶质细胞，它们通常产生髓鞘——神经纤维周围的脂肪绝缘层，对快速信号传输至关重要；以及中间神经元，这对认知和记忆特别重要。IL-12与中间神经元结合会导致它们死亡。一个恶性循环开始了：随着越来越多的小胶质细胞产生IL-12，更多的脑细胞受到损害。与此同时，剩余的功能性小胶质细胞因清除额外的细胞碎片而负担过重，从而无法清除阿尔茨海默病斑块。
为了验证这一机制，研究人员在小鼠和人类组织中进行了测试。当赫普纳团队在细胞培养和小鼠模型中阻断IL-12时，他们能够阻止疾病相关的变化。哥廷根马克斯·普朗克多学科科学研究所拍摄的小鼠脑组织电子显微照片也显示了髓鞘结构和神经纤维密度如何随IL-12信号通路的存在与否而变化。苏黎世大学的脂质组学分析证实了富含脂肪的绝缘层的组成发生了改变。对阿尔茨海默病患者的尸检组织研究表明，疾病越严重，组织中的IL-12越多。含有IL-12的人类少突胶质细胞培养物也非常敏感。
潜在的组合疗法
“我们现在有了这一机制的高度详细画面，单细胞技术起到了关键的催化作用。唯一剩下的问题是IL-12首先影响哪种细胞类型——少突胶质细胞、中间神经元，还是两者同时，”赫普纳说，他也是德国神经退行性疾病中心的神经免疫学小组负责人。
这项研究具有直接的应用前景，因为市场上已经有药物可以阻断IL-12。研究人员希望临床医生能够基于他们的发现启动临床试验。“如果这些药物证明有效，它们将是新的治疗方法。阿尔茨海默病不仅仅有一个原因。至少在某些患者中，疾病的轴之一也受免疫系统控制。减缓神经退行性变将需要组合疗法，”赫普纳强调。这种方法可以在疾病早期开始，因为IL-12可以在血液或脑脊液中测量到。
与此同时，柏林夏里特大学医学中心和马克斯·德尔布吕克分子医学中心的团队正在探索一个新的假设：大脑中的微塑料是否会促使小胶质细胞产生IL-12？“小胶质细胞可能难以处理微塑料，从而引发炎症反应，”拉杰夫斯基建议。“这可能会揭示环境因素与广泛疾病之间的联系。”尽管尚未得到证实，但两个团队都认为这是一个引人注目且重要的研究方向。
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