一项新研究表明，ATRX缺失系统性地重编程胶质瘤细胞中的表观基因组和三维染色质结构，激活了驱动肿瘤进展的发育基因网络，并将HOXA通路确定为一个有前景的药物靶点。
研究人员已经发现了胶质瘤中最常见的基因改变之一如何改变癌细胞的遗传结构，这可能帮助科学家为携带ATRX突变脑肿瘤的患者开发更有针对性的治疗方法。
德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究发现，ATRX基因突变从根本上重编程表观基因组并改变染色质的三维结构。这些变化激活了肿瘤利用来生长和扩散的发育通路。
该研究由解剖病理学教授Jason Huse博士和基因组医学教授Kunal Rai博士共同领导，Prit Benny Malgulwar博士、Anand Singh博士和Ajay Saw博士做出了重要贡献。
遗传变化驱动肿瘤进展
ATRX突变被认为是许多胶质瘤的标志性特征，但直到现在研究人员尚未完全理解它们如何影响肿瘤行为。
该研究发现，ATRX的缺失会重组染色质——即形成染色体的DNA、RNA和蛋白质的紧密复合物。这种结构重塑在基因组内创造了新的相互作用，激活了促进肿瘤生长和进展的发育基因程序。
ATRX突变被认为是许多胶质瘤的标志性特征，但直到现在研究人员尚未完全理解它们如何影响肿瘤行为。
被激活的通路包括WNT5A（与癌细胞运动和神经发生相关）、SLITRK6（与细胞迁移和恶性脑肿瘤有关）以及HOXA基因家族的几个成员（调控早期脑发育）。
Huse表示："ATRX突变是许多胶质瘤的一个标志性特征。我们的研究发现表明，ATRX缺失不仅仅造成随机损伤，实际上会以驱动胶质瘤形成和进展的方式重编程基因调控结构。下一代个性化医疗将取决于整合这些遗传、表观遗传和结构组件，以便在正确的时间为正确的患者确定正确的治疗方法。"
有前景的治疗策略
基于这些发现，研究团队调查了靶向新激活的通路是否可以减缓肿瘤进展。
实验室实验表明，阻断WNT5A或SLITRK6均可减少体外癌细胞的运动，而靶向HOXA通路则带来了最有趣的结果。
实验室实验表明，阻断WNT5A或SLITRK6均可减少体外癌细胞的运动。
研究人员使用一种名为HXR9的肽来干扰HOXA介导的信号传导。在临床前模型中，该治疗触发了癌细胞死亡，减缓了肿瘤生长并延长了生存期，表明该通路可能代表ATRX缺陷胶质瘤的一个有前景的治疗靶点。
Rai表示："这项研究强调了需要检查基因突变的功能后果，而不仅仅是关注突变本身。这些发现也可能适用于其他癌症中的ATRX突变，并且在更大范围内，表观遗传功能障碍会重编程细胞分化状态和可塑性。"
超出胶质瘤的潜在影响
尽管在将这些发现转化为患者护理之前还需要进一步的临床研究，但研究人员认为这一发现可能对脑癌以外的领域产生影响。
由于ATRX突变出现在多种癌症类型中，针对HOXA通路的疗法最终可能对更广泛的ATRX突变肿瘤有益。
由于许多胶质瘤的治疗选择有限，新生物标志物和潜在药物靶点的识别可以支持开发更精确的疗法，这些疗法针对个体患者的基础生物学量身定制，为治疗这些侵袭性癌症提供了一个潜在的新方向。
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