准确的RNA剪接对基因表达和人类健康至关重要，然而预测DNA序列变异如何影响剪接仍然是一个重大挑战。尽管最近的人工智能(AI)模型已经改善了剪接位点预测，但许多模型难以捕捉位于所影响位点数千个DNA碱基对之外的调控信号。
这一限制阻碍了我们理解致病突变以及控制RNA加工的复杂机制，特别是在从遗传疾病到癌症的各种疾病中。
为应对这些挑战，日本东京大学医学科学研究所人类基因组中心的中井健太教授和信息科学与技术研究生院计算机科学系的博士生宫地悠奈开发了SpliceSelectNet(SSNet)，这是一种基于分层Transformer的深度学习框架，用于剪接位点预测。
他们发表在《核酸研究》上的研究介绍了一种计算方法，该方法能够分析长达100,000个碱基对的DNA序列，同时保持单核苷酸分辨率。通过结合局部和全局注意力机制，SSNet有效地捕捉了对RNA剪接有贡献的近端和远端调控信号。
SSNet如何处理长序列
许多现有的计算工具难以模拟长距离基因组互作，因为计算成本随着序列长度的增加而迅速上升。为克服这一限制，SSNet将长DNA序列划分为较小的区块，在每个区块内分析局部模式，然后通过分层注意力过程整合整个序列的信息。
这种设计使模型能够在保持计算效率的同时保留密集注意力。此外，研究人员还实现了注意力分数的可视化，使他们能够识别模型在预测过程中认为重要的DNA区域。
基准测试中的优异表现
该模型使用多个大型基因组数据集进行了训练和评估，并与领先的剪接预测系统进行了基准测试。在多个验证数据集上，SSNet在剪接位点预测和异常剪接检测方面均达到了最先进的性能。
研究人员还表明，该模型能够捕捉传统卷积神经网络方法有效范围之外的远距离调控序列的影响。在使用DMD基因的模拟和ClinVar中致病变异的评估中，SSNet对位于受影响剪接位点数千个碱基对之外的调控信号保持了敏感性。
"这项工作的关键成就是我们成功地模拟了超长距离的基因组互作，同时保持了高计算效率和单核苷酸分辨率，"中井教授说。"我们还证明了模型突出显示的区域与生物学上有意义的调控元件高度对应，有助于弥合预测准确性和生物学可解释性之间的差距。"
超越剪接的潜在用途
研究表明，分层Transformer架构可能成为剪接位点预测之外的宝贵工具。相同的框架可能支持未来对启动子-增强子互作、三维基因组组织以及更广泛的DNA语言模型的研究。
研究人员还预计有机会与临床和基因组医学研究人员合作，该技术可以帮助筛选目前意义不确定的非编码区域变异。在药物研究中，该方法可以协助设计靶向异常剪接的寡核苷酸治疗药物。
"许多用于DNA分析的现有AI模型是从自然语言处理中借鉴的，但DNA具有根本不同的特性，"宫地解释说。"通过重新设计架构以考虑长距离基因组互作和严格的序列分辨率，我们旨在创建一个更适合生物现实的系统。"
通过实现对长达100,000个碱基对的基因组区域进行准确且可解释的分析，SSNet代表了计算基因组学的重大进展。
它在保持单核苷酸精度的同时捕捉长距离调控信号的能力，为研究RNA剪接、解释疾病相关变异以及推进精准基因组医学的发展提供了一个强大的新框架。
出版详情
宫地悠奈等，SpliceSelectNet：用于剪接位点预测的基于分层Transformer的深度学习模型，《核酸研究》(2026)。DOI: 10.1093/nar/gkag625
期刊信息：《核酸研究》
关键概念
身体与器官系统、生物信息学
提供方：东京大学
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