单细胞基因表达模式在大脑运动皮层和额叶前部皮层中的分析，以及后续实验的证据，揭示了多种可作为潜在治疗靶点的共享细胞和分子相似性。
表面上，运动神经元疾病肌萎缩侧索硬化症（ALS，又称卢伽雷氏症）与认知障碍额颞叶变性（FTLD，该病导致额颞叶痴呆），表现方式截然不同。此外，它们已知主要影响大脑非常不同的区域。然而，医生和科学家多年来已注意到若干相似之处，而《细胞》杂志发表的一项新研究揭示，这两种疾病在细胞和分子层面存在显著重叠，显示出可能适用于两种疾病的治疗靶点。
这项由麻省理工学院和梅奥诊所科学家领导的新论文，追踪了73名捐赠者（诊断为ALS、FTLD或神经学健康）的死后脑样本中运动皮层和前额叶皮层的44种不同细胞类型跨越62万个细胞的RNA表达模式。
“我们聚焦于两个预期会因两种疾病而差异性受影响的大脑区域，”论文共同资深作者、麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室教授马诺利斯·凯利斯表示，“结果发现，在分子和细胞层面，两种疾病中观察到的变化几乎完全相同，且影响了两个区域中几乎相同的细胞类型子集。”
事实上，研究最显著的发现之一揭示，在两种疾病中，最脆弱的神经元在表达的基因以及这些基因在疾病中的表达变化方面几乎完全一致。“这些相似性相当引人注目，表明针对ALS的疗法可能同样适用于FTLD，反之亦然，”麻省理工学院学习与记忆皮考尔研究所及脑与认知科学系副教授、论文主要通讯作者米里亚姆·海曼指出，“我们的研究有助于指导对两种疾病均可能有效的治疗方案。”
海曼和凯利斯与共同资深作者维罗妮克·贝尔齐尔合作，后者曾任梅奥诊所佛罗里达分校神经科学副教授，现任范德比尔特大学ALS研究中心主任。
研究的另一关键发现是，患有遗传性与散发性疾病的脑捐赠者表现出相似的基因表达变化，尽管此前认为它们病因不同。这表明疾病起源下游的分子过程可能同样出现异常。“这些疾病家族性（单基因）形式与散发性（多基因）形式之间的分子相似性，表明不同病因汇聚于共同通路，”凯利斯表示，“这对理解患者异质性及更广泛地理解复杂和罕见疾病具有重要意义。”
“几乎无法区分”的特征
研究发现，当观察最受影响的细胞时，这种重叠尤为明显。ALS以进行性瘫痪并最终致命为特征，其大脑中最濒危细胞是运动皮层第5层的上运动神经元（UMN）。而行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）——FTLD最常见的类型，以人格和行为变化为特征——最脆弱的神经元则是位于更额叶区域第5层的纺锤神经元（或冯埃科诺莫细胞）。
新研究表明，尽管这些细胞在显微镜下外观不同，且在脑回路中形成不同的连接，但它们在健康和疾病状态下的基因表达却惊人相似。“UMN和纺锤神经元看起来毫无相似之处，且位于大脑非常不同的区域，”研究第一作者、由海曼和凯利斯共同指导的博士生塞巴斯蒂安·皮内达表示，“令人瞩目的是，它们在分子层面几乎无法区分，且对疾病的反应高度相似。”
研究人员发现，两种疾病中涉及的许多基因与初级纤毛相关——初级纤毛是细胞表面类似天线的微小结构，用于感知细胞周围环境的化学变化。纤毛对引导轴突（神经元延伸以连接其他神经元的长神经纤维）生长至关重要。研究发现，更依赖此过程的细胞（通常是投射最长的细胞）在每种疾病中更易受损。
分析还发现另一类高度表达SCN4B基因的神经元，此前未与任一疾病相关联，但也共享许多相同特征并显示类似紊乱。“这种特征不佳的细胞群体的变化可能构成各种临床相关疾病现象的基础，”海曼表示。
研究还发现，最脆弱的细胞表达了已知与每种疾病遗传相关的基因，为部分遗传关联提供了潜在的机制基础。海曼指出，这种模式在神经退行性疾病中并非总是如此。例如，亨廷顿病由亨廷顿基因的已知突变引起，但受影响最严重的神经元并未比其他细胞更高度表达亨廷顿蛋白，阿尔茨海默病相关基因亦是如此。
除神经元外，研究还表征了多种其他脑细胞类型的基因表达差异。值得注意的是，研究人员观察到大脑循环系统的若干异常迹象。血脑屏障（BBB）——一种严格调控分子通过血管进出大脑的过滤系统——被认为在两种疾病中均受损。
基于海曼、凯利斯及包括皮考尔研究所所长李慧仪在内的合作者先前对亨廷顿病和阿尔茨海默病中人类脑血管及其变化的表征，研究人员发现维持血管完整性的蛋白质在神经退行性疾病中减少或错位。他们还发现HLA-E（一种被认为通过免疫系统抑制BBB降解的分子）水平降低。
鉴于ALS和FTLD在分子和机制上的诸多相似性，海曼和凯利斯表示，他们好奇为何部分患者表现为ALS，部分表现为FTLD，而另一些则按不同顺序同时出现两者。
虽然本研究检查了大脑中的“上”运动神经元，海曼和凯利斯正寻求在与贝尔齐尔的合作下，表征脊髓中相连的“下”运动神经元。
“我们的单细胞分析揭示了ALS、FTLD、亨廷顿病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆及若干其他罕见神经退行性疾病之间的众多共享生物学通路，”凯利斯表示，“这些共同特征可为精准化和个性化治疗开发的新模块化方法铺平道路，带来亟需的新见解和希望。”
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