C9orf72基因突变与肠道细菌相互作用揭示神经退行性疾病新机制
一项关键的肠脑轴联系解释了C9orf72基因突变如何与肠道微生物组相互作用触发神经退行性变，导致肌萎缩侧索硬化症（ALS）（一种运动神经元疾病）和额颞叶痴呆（FTD）。C9orf72基因全称为9号染色体开放阅读框72。该基因突变是运动神经元疾病（MND）和痴呆最常见的遗传病因，但并非所有基因携带者都会出现症状。这一肠脑轴发现由凯斯西储大学的研究人员完成。
C9orf72基因突变与肠道细菌引发的神经炎症和脑细胞死亡相关联
研究最终揭示，C9orf72基因突变会与特定肠道细菌产生的炎症性糖原发生反应。对于携带C9orf72突变的人群，免疫系统失去调节反应的能力，对这些肠道糖类过度反应，进而意外攻击大脑，导致广泛的神经炎症和细胞死亡。发表在《自然》杂志上的研究表明，肠道细菌会触发C9orf72基因携带者的脑部炎症，证明靶向肠道微生物组可以在基因模型中预防或延缓ALS和FTD的发病。根据发表在《科学转化医学》上的研究，研究人员发现C9orf72基因突变通过IL-17A蛋白（免疫系统产生的蛋白质）引起免疫过度反应。阻断这一特定炎症信号有助于保护大脑并改善运动功能。
细菌糖原触发导致运动神经元疾病的脑部炎症
"我们发现有害肠道细菌会产生炎症性糖原（一种糖类），而这些细菌糖类会触发损害大脑的免疫反应，"凯斯西储医学院病理学系助理教授阿伦·伯贝里（Aaron Burberry）表示。作为该研究的主要调查员，伯贝里报告称，在接受检查的23名ALS/FTD患者中，70%具有危险的糖原水平，而在没有脑部疾病的人群中，只有三分之一糖原水平较高。该研究对患者护理具有直接意义，通过识别治疗ALS和FTD的新靶点，同时提供生物标志物来确定可能从肠道靶向治疗中受益的患者。这一发现为测试分解肠道有害糖类的新疗法铺平了道路，并为开发作用于消化系统与大脑连接的药物打开了大门——可能为遭受这些毁灭性脑部疾病的患者带来新的希望。
科学家发现减少肠道糖分可能保护大脑健康
医学院消化健康研究所助理教授亚历克斯·罗德里格斯-帕拉西奥斯（Alex Rodriguez-Palacios）表示，研究团队利用其发现来减少有害糖分，"改善了大脑健康并延长了寿命"。他们的发现对所谓的C9orf72突变携带者尤为重要——这是ALS和FTD最常见的遗传病因。该研究解释了为何携带突变者中有些人发病而其他人不发病，确定了肠道细菌是一个关键的环境触发因素。该大学的病理学系和消化健康研究所正通过其独特能力——使用无菌小鼠模型进行研究来引领神经退行性疾病研究。这些小鼠在完全无菌环境中饲养，没有细菌，使研究人员能够精确研究特定肠道细菌如何影响脑部疾病。
肌萎缩侧索硬化症的人体临床试验可能一年内启动
消化健康研究所杰出大学教授兼主任法比奥·科米内利（Fabio Cominelli）负责这一项目，该项目依赖于罗德里格斯-帕拉西奥斯开发的创新"笼中笼"无菌饲养系统——这是一种全球少数机构拥有的技术能力，使这一发现成为可能。该设计使得进行大规模微生物学研究成为可能，以理解肠道与大脑之间复杂的通信机制——而传统方法一次只能容纳几只小鼠，这种技术能力全球很少有机构具备。"为了解有害微生物糖原何时以及为何产生，研究团队接下来将对ALS/FTD患者发病前后进行更大规模的肠道微生物组群落调查，"伯贝里表示。"根据我们的发现，确定糖原降解是否能减缓ALS/FTD患者疾病进展的临床试验也有望在一年内启动。"
参考文献：
- C9orf72在髓系细胞中防止对微生物糖原的炎症反应
- C9orf72在髓系细胞中抑制STING诱导的炎症
- C9orf72在小鼠中的髓系和淋巴系表达调节IL-17A信号传导
来源：Eurekalert
【全文结束】
