AI揭示驱动阿尔茨海默病的隐藏基因控制中心
AI驱动的基因地图揭示了重塑阿尔茨海默病大脑的隐藏控制网络
日期：2026年2月15日 来源：加州大学欧文分校 摘要：科学家们创建了迄今为止最详细的人类阿尔茨海默病患者大脑中基因相互控制的地图。通过使用一种名为SIGNET的强大新型基于AI的系统，研究团队揭示了六种主要脑细胞类型之间基因的因果关系，明确了哪些基因真正驱动有害变化。研究发现最显著的紊乱出现在兴奋性神经元中，随着疾病进展，数千个基因相互作用似乎被广泛重新布线。
使用先进AI技术，科学家绘制了阿尔茨海默病大脑内部的基因控制网络图，发现了关键神经元中的广泛重新布线。他们还确定了数百个可能在驱动该疾病中起核心作用的重要基因。
由加州大学欧文分校Joe C. Wen公共卫生与人口健康学院的Min Zhang和Dabao Zhang领导的研究团队开发了迄今为止最全面的地图，展示了阿尔茨海默病影响的脑细胞中基因如何直接相互影响。这些地图不仅识别了基因联系，还揭示了哪些基因在不同脑细胞类型中主动控制其他基因。
为实现这一目标，研究人员创建了一个名为SIGNET的机器学习平台。与传统工具仅能检测似乎共同变化的基因不同，SIGNET旨在揭示真正的因果关系。通过这种方法，研究团队确定了可能导致记忆丧失和脑组织逐渐退化的关键生物通路。
研究结果发表在《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会杂志》上。该研究还突出了新识别出的基因，这些基因可能成为未来治疗的有希望的靶点。部分资金支持来自国家老龄化研究所和国家癌症研究所。
为何理解基因控制对阿尔茨海默病至关重要
阿尔茨海默病是痴呆症的主要原因，预计到2060年将影响近1400万美国人。尽管科学家已将包括APOE和APP在内的几个基因与该疾病联系起来，但他们仍不完全了解这些基因如何干扰正常大脑功能。
"不同类型的脑细胞在阿尔茨海默病中扮演着不同的角色，但它们在分子水平上如何相互作用一直不清楚，"共同通讯作者、流行病学和生物统计学教授Min Zhang说，"我们的工作提供了阿尔茨海默病大脑中细胞类型特异性的基因调控地图，使该领域从观察相关性转向揭示主动驱动疾病进展的因果机制。"
SIGNET如何揭示基因之间的因果关系
为了构建这些详细地图，研究团队分析了来自272名参与者的脑样本单细胞分子数据，这些参与者参加了名为"宗教秩序研究"和"拉什记忆与老龄化项目"的长期老龄化研究。SIGNET被设计为一个可扩展的高性能计算系统，它将单细胞RNA测序与全基因组测序数据相结合。这种整合使研究人员能够检测整个基因组中基因之间的因果关系。
使用这种方法，他们为六种主要脑细胞类型构建了因果基因调控网络。这使得确定哪些基因可能指导其他基因的活动成为可能，而这是传统基于相关性的方法无法可靠完成的。
"大多数基因映射工具可以显示哪些基因一起变化，但它们无法判断哪些基因实际上在驱动变化，"共同通讯作者、流行病学和生物统计学教授Dabao Zhang说，"一些方法还做出了不切实际的假设，例如忽略基因之间的反馈回路。我们的方法利用DNA中编码的信息，使我们能够识别大脑中基因之间的真正因果关系。"
兴奋性神经元中的主要基因重新布线
研究人员发现，最显著的基因紊乱发生在兴奋性神经元中——即发送激活信号的神经细胞——随着阿尔茨海默病的进展，近6000个因果相互作用揭示了广泛的基因重新布线。
研究团队还确定了数百个作为中心调节器的"枢纽基因"，这些基因影响许多其他基因，并可能在大脑的有害变化中起重要作用。这些枢纽基因可能成为早期诊断和未来治疗的宝贵靶点。该研究进一步揭示了APP等知名基因的新调控作用，APP被证明在抑制性神经元中强烈控制其他基因。
为了加强他们的结论，研究人员使用一组独立的人脑样本验证了他们的发现。这一额外确认增加了人们对观察到的基因关系反映阿尔茨海默病中涉及的真实生物机制的信心。
除了阿尔茨海默病，SIGNET还可应用于其他复杂疾病的研究，包括癌症、自身免疫疾病和精神健康状况。
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