研究人员首次构建了细胞级图谱，展示阿尔茨海默病大脑中基因如何直接控制彼此活动。其人工智能驱动的方法揭示了数千个因果基因相互作用，其中兴奋性神经元表现出尤为显著的变化。人工智能驱动的基因图谱揭示了驱动阿尔茨海默病的隐藏控制中心，并为治疗带来新希望。
加州大学欧文分校乔·C·温人口与公共卫生学院的张敏和张大宝领导的研究团队，制作了迄今最全面的阿尔茨海默病影响脑细胞中基因直接控制关系的图谱。这些图谱不仅显示哪些基因相关联，更识别出哪些基因实际驱动着不同类型脑细胞内部的变化。
为构建这些图谱，科学家开发了一种名为SIGNET的机器学习系统。与仅能检测模式或相关性的传统方法不同，SIGNET专为揭示基因间的因果关系而设计。通过此方法，团队识别出可能导致阿尔茨海默病中记忆丧失和进行性损伤的关键生物通路。研究结果发表在《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会杂志》上。该研究还强调了新发现的可能成为未来疗法有前景靶点的基因。部分资金支持来自美国国家老龄化研究所和国家癌症研究所。
基因相互作用在阿尔茨海默病中的重要性
阿尔茨海默病是最常见的痴呆病因，预计到2060年将影响近1400万美国人。虽然研究人员已将多个基因（如APOE和APP）与该疾病联系起来，但这些基因如何干扰正常脑功能的具体机制仍不明确。
"不同类型脑细胞在阿尔茨海默病中扮演独特角色，但它们在分子层面如何相互作用仍不清楚，"共同通讯作者、流行病学与生物统计学教授张敏表示，"我们的工作提供了阿尔茨海默病大脑中细胞类型特异性基因调控图谱，使研究领域从观察相关性转向揭示主动驱动疾病进展的因果机制。"
SIGNET如何揭示因果关系
团队分析了272名参与长期老龄化研究（即宗教团体研究和拉什记忆与衰老项目）捐赠的脑组织单细胞分子数据。SIGNET被开发为一个可扩展的高性能计算框架，结合单细胞RNA测序与全基因组测序数据。这种整合使研究人员能够追踪整个基因组中的因果关系。
通过此方法，他们构建了六种主要脑细胞类型的因果基因调控网络。这使精确定位可能指挥其他基因活动的基因成为可能，而基于相关性的工具无法可靠确定这一点。
"大多数基因绘图工具能显示哪些基因共同变化，但无法判断哪些基因实际驱动变化，"共同通讯作者、流行病学与生物统计学教授张大宝表示，"某些方法还做出不切实际的假设，例如忽略基因间的反馈回路。我们的方法利用DNA编码的信息，实现对大脑中基因间真实因果关系的识别。"
关键脑细胞中的重大遗传重连
最显著的紊乱出现在兴奋性神经元中，即发送激活信号的神经细胞。对近6000个因果基因相互作用的分析表明，随着阿尔茨海默病进展，这些神经元经历广泛的遗传重连。
研究人员还识别出数百个发挥中央调控作用、影响众多其他基因的"枢纽基因"。由于其广泛影响力，这些枢纽基因可能在驱动疾病相关损伤中扮演超常角色，并可能成为早期检测或治疗的宝贵靶点。研究进一步揭示了APP等熟悉基因此前未被认识的调控作用，例如APP被证明在抑制性神经元中强烈影响其他基因。
为加强结论，团队使用独立的人脑样本集重复了结果。这种验证提高了对所识别基因关系反映阿尔茨海默病真实生物过程的信心。
除阿尔茨海默病外，SIGNET可能适用于研究其他复杂疾病，包括癌症、自身免疫疾病和心理健康问题。
参考文献："从相关性到因果性：阿尔茨海默病中的细胞类型特异性基因调控网络"，2026年2月12日，《阿尔茨海默病与痴呆症》。
来自加州大学欧文分校的刘丹妮、姜忠利、金贤珍、安克·M·塔克、阿什什·达尔维、谢俊凯、李艳、袁崇礼、亚伦·B·鲍曼、张大宝和张敏共同参与了本研究。
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