一种由劳伦斯利弗莫尔国家实验室（Lawrence Livermore National Laboratory, LLNL）、BridgeBio Oncology Therapeutics（BBOT）和弗雷德里克国家癌症研究实验室（Frederick National Laboratory for Cancer Research, FNLCR）共同开发的新型抗癌候选药物，展示了其在阻止肿瘤生长的同时不引发常见且令人虚弱的副作用的能力。
在早期临床试验中，这种名为BBO-10203的化合物被证明能够破坏两种促癌蛋白——RAS和PI3Kα之间的关键相互作用，而不会引发高血糖（血糖水平升高），这一问题在过去曾阻碍了类似的治疗方法。该研究成果发表于《科学》杂志，标志着这一合作的重大里程碑，为患有侵袭性、耐药性癌症的患者提供了潜在的突破。
BBO-10203的发现结合了美国能源部（DOE）的高性能计算、人工智能（AI）以及生物医学专业知识，从而加速了药物研发进程。LLNL利用其Livermore计算机辅助药物设计（LCADD）平台——将AI和机器学习与基于物理的建模相结合，并借助世界一流的DOE超级计算机资源（如Ruby和Lassen），在任何化合物合成之前模拟并预测药物行为。
“这是对一个长期存在的癌症弱点的精准、针对性打击，”LLNL生化与生物物理系统组组长Felice Lightstone表示，她也是该研究的共同作者。“尤其令人兴奋的是，这一切通过一条计算流水线实现，大大缩短了传统上需要多年的研发周期。”
打破RAS-PI3Kα通路的“破坏者”
BBO-10203通过阻断两种常助癌症生长的蛋白质之间的相互作用发挥作用。这些蛋白质属于RAS和PI3K通路，在癌症中经常发生突变，但长期以来一直难以安全有效地用药物靶向。研究人员指出，BBO-10203的独特之处在于它能够精确切断癌症信号，而不干扰正常的血糖控制——这是现有疗法中的一个常见问题。
在实验室测试和动物模型中，该候选药物减缓了多种癌症类型的肿瘤生长，包括HER2阳性、PIK3CA突变型和KRAS驱动型癌症。它还增强了用于治疗乳腺癌、肺癌和结直肠癌的现有疗法的效果，表明它可以与标准治疗结合使用以改善疗效。
BBO-10203分子的研发——团队因其独特能力打破RAS-PI3Kα结合而称其为“破坏者”——可以追溯到2018年由FNLCR科学家发起的合作，并建立在结构生物学多年基础研究的基础上，特别是针对两种在癌症中频繁突变的关键蛋白质之间相互作用的理解和建模。
“我们从概念到临床的六年旅程满足了针对两个最常见癌症驱动因素——RAS和PI3Kα之间相互作用的迫切需求，”FNLCR首席科学家兼研究第一作者Dhirendra Simanshu表示。“我们发现了首个能够在不影响胰岛素信号的情况下阻断肿瘤中这种相互作用的方法。这一成就突显了BBOT、LLNL和NCI RAS倡议在FNLCR的战略合作如何将结构生物学见解转化为新疗法，推动癌症治疗从实验室走向临床。”
FNLCR的研究人员最初使用一种“分子胶”化合物来稳定RAS-PI3Kα相互作用，并进行了详细的结构研究。在认识到这种相互作用也可以被破坏后，他们提出了将“胶水”化合物转化为“破坏者”的想法，并通过与BBOT和LLNL的密切合作，设计了该分子的关键特性以阻断结合界面，而不是稳定它。
在优化先导化合物的过程中，FNLCR团队解析了超过50个晶体结构，BBOT和LLNL的LCADD平台迭代优化了该分子的效力、选择性和药代动力学特性。这项工作将化合物转化为了一种治疗候选药物，靶向以前被认为“不可成药”的蛋白质界面，并为BBO-10203的开发奠定了基础。
高性能计算驱动的药物研发：从分子到药物
BBO-10203的快速设计和开发是更大范围应用DOE计算能力和AI/ML进行药物研发的一部分。六年来，LLNL/BBOT/FNLCR团队已将三种小分子抗癌候选药物推进至临床试验阶段，BBO-10203是第二个进入患者的药物。第一个药物——BBO-8520——于2024年进入人体试验，靶向非小细胞肺癌中的KRASG12C突变。
“这一合作代表了癌症药物研发的未来——更快、更智能、更直接，”BBOT首席科学官Pedro Beltran表示，他也是论文的共同主要作者。“我们对这些结果感到兴奋，并期待扩大针对多种此前‘不可成药’癌症患者的治疗选择。”
BBO-10203的I期试验涉及晚期肿瘤患者，包括乳腺癌、结直肠癌和肺癌——这些癌症中最常见的类型往往由RAS蛋白突变驱动。试验的目标是评估该药物的安全性、剂量和初步疗效。
传统癌症药物开发耗时耗力、成本高昂且充满挫折。然而，通过结合AI、模拟和结构建模的计算优先方法，研究人员显著降低了药物开发的成本和时间线，在实验室合成之前就设计出分子，并提高了成功几率。
在FNLCR的结构生物学团队帮助定义了蛋白质-药物分子结合位点后，研究人员使用LCADD平台评估了数百万种分子，将范围缩小到少数几个顶级候选分子进行实验室验证。这些化合物在生化和细胞实验中进行了评估，并通过晶体学确定了它们的结合姿态。通过这一设计循环，团队开发出了一种具有全新机制和改进药理特性的高选择性分子，将其推进至临床测试阶段。
“我们的目标是加快速度，同时绝不走捷径，”Lightstone表示。“我们将尖端的DOE超级计算与最先进的化学和生物学相结合，取得了切实成果。”
这项计算工作得到了LLNL机构计算重大挑战计划的支持，实验验证则与BBOT和FNLCR合作完成。FNLCR的研究人员还利用了DOE用户设施，包括阿贡国家实验室的高级光子源，以指导基于结构的设计。
随着BBO-10203的临床数据不断涌现，研究人员对其成为PI3Kα通路抑制剂的新标准充满信心，并希望该化合物能够代表一类避免前几代毒副作用的新型抗癌疗法。
“我们已经建立了一个强大的药物设计引擎——而这仅仅是个开始，”Lightstone表示。
LLNL的努力始于与Theras/BBOT的一项合作研究与开发协议（CRADA），旨在推进新型RAS抑制剂的发现，用于癌症治疗。与BBOT关于候选药物的CRADA和许可协议由LLNL创新与合作伙伴办公室的业务发展主管Yash Vaishnav协商达成。
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