人类恶性肿瘤中的外泌体长链非编码RNA：生物学功能与临床应用

Exosomal long non-coding RNAs in human malignancies: biological functions and clinical applications | Request PDF

外泌体是一种直径在30至150纳米之间的细胞外囊泡，由脂质双层膜包裹并由多种细胞类型释放。外泌体的生物学功能取决于其所携带的活性物质，这些物质包括脂质、蛋白质以及非编码RNA（ncRNAs），例如长链非编码RNA（lncRNAs）。越来越多的证据表明，外泌体lncRNAs在癌症进展中发挥关键作用；它们在各种癌症类型中普遍存在调控异常，既可作为致癌基因也可作为抑癌基因。然而，其在癌症进展中的确切生物学功能仍不清楚。鉴于此，阐明其影响可能有助于更全面地理解靶向癌症治疗。本综述总结了当前关于外泌体lncRNAs在癌症进展中的生物学作用的研究。我们分析了它们如何影响关键的致癌过程，包括在各种癌症类型中对细胞增殖、血管生成、肿瘤免疫、转移和药物抗性的作用。此外，我们还回顾了外泌体lncRNAs作为人类癌症治疗靶点的潜在临床应用，以及作为诊断和预后生物标志物的可能性。我们还讨论了外泌体lncRNAs与其他非编码RNA之间的相互作用。最后，通过指出最近的进展和持续存在的挑战，我们突显了外泌体lncRNAs在改善癌症管理方面的巨大转化潜力。

图1 外泌体的生物发生和内容物。A 细胞膜的内向凹陷启动外泌体的生物发生，随后形成早期核内体，进一步发展为多泡体（MVBs）。MVBs随后与质膜融合，将外泌体释放到细胞外环境中。B 这些小颗粒（通常直径为30-150纳米）运输各种反映供体细胞生理状况的货物。外泌体包含多种生物分子，包括蛋白质（如四跨膜蛋白CD9、CD63和CD81；热休克蛋白；粘附分子）、脂质和核酸（如lncRNA、miRNA、circRNA、mRNA、DNA）以及其他生物活性成分。C 当外泌体由供体细胞分泌时，它们将细胞成分转移到受体细胞，使它们能够执行与其母细胞类似的功能。

图2 lncRNAs的生物发生、分类和机制。A RNA聚合酶II转录大多数lncRNAs。基因间lncRNA从位于两个蛋白质编码基因之间的序列转录而来，而内含子lncRNA则从蛋白质编码基因的内含子序列转录而来。正义lncRNA从蛋白质编码基因的正义链转录而来，与一个或多个外显子重叠，而反义lncRNA则从蛋白质编码基因的反义链转录而来。双向lncRNA由蛋白质编码基因的双向启动子生成。B lncRNAs充当蛋白质支架，使它们能够形成调节蛋白复合物。C lncRNAs充当增强子，招募蛋白复合物，从而刺激染色体环化。这随后导致目标基因的转录。D lncRNAs可以充当引导物，促进蛋白质与DNA之间的相互作用。E lncRNAs还充当诱饵，结合转录因子蛋白并阻止它们与其目标结合。F lncRNAs可以充当竞争性内源RNA（ceRNAs），作为miRNA海绵发挥作用。G 一些lncRNAs具有开放阅读框（ORFs），可编码功能性短肽。

图3 外泌体lncRNAs与其他非编码RNA之间的相互作用。A 在癌细胞中，lncRNA H19吸附miR-141以增加β-catenin水平，这激活了Wnt/β-catenin通路并增加了细胞的干性和对化疗的抵抗力。B lncRNA NEAT1靶向miR-125a以上调STAT3表达，导致STAT3通路的激活，从而促进M2样巨噬细胞的极化。C 外泌体lncRNA AC159540.1/circ_0001739充当miR-218-5p的海绵以上调FTO（脂肪量和肥胖相关蛋白）。FTO水平升高增加了MYC mRNA上的m6A（N6-甲基腺苷）去甲基化，增强了MYC mRNA的稳定性，从而促进了癌症转移。

图4 外泌体lncRNAs在癌症中的生物学功能。外泌体lncRNAs充当细胞间的信使，调节不同的癌症特征。它们可以通过影响细胞增殖、转移、血管生成和药物抗性，在癌症进展中发挥致癌或抑癌作用。此外，外泌体lncRNAs可以影响肿瘤环境中的免疫系统，使癌细胞避免免疫检测。

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