瑞特综合征是一种罕见的遗传性儿童疾病，主要影响女性群体。每10,000名女婴中约有1例患病，男性患者更为罕见。该病由X染色体上的MeCP2基因突变引发，导致认知和身体功能障碍，表现为重复的手部动作、语言障碍和癫痫发作。
除神经功能受损外，瑞特综合征还影响消化、肌肉骨骼和免疫系统等非神经系统器官。这种多系统复杂性使开发跨组织治疗的治愈性药物面临极大挑战。哈佛大学Wyss研究所的跨学科团队近日取得突破，通过AI药物发现平台与创新疾病模型结合，发现伏立诺他（vorinostat）在多个神经和非神经组织中展现优于现有药物trofinetide的治疗效果。相关成果发表于《通讯医学》（Communications Medicine）。
创新药物发现模式
研究团队开发的nemoCAD计算平台突破了传统靶点依赖的药物发现范式，通过分析瑞特综合征多器官基因网络变化筛选候选药物。该平台源自美国国防高级研究计划局（DARPA）资助的THoR项目，能够基于NIH维护的LINCS数据库中19,800种化合物的基因表达特征进行预测。
研究人员利用CRISPR技术构建了MeCP2基因失活的非洲爪蟾模型，该模型再现了发育迟缓、癫痫及肠道/肌肉/脑部异常等瑞特综合征特征。通过对比模型与健康蝌蚪的多器官基因表达差异，结合LINCS数据库筛选出伏立诺他作为最优候选药物。
跨器官治疗效果验证
在动物模型测试中，伏立诺他展现出显著疗效：
- 蝌蚪模型中逆转了癫痫发作、异常游泳行为及胃肠肌肉症状
- 小鼠模型中即使在症状完全显现后给药仍有效
- 口服剂型同样产生显著治疗效果
相较现有药物trofinetide，伏立诺他在多系统症状改善上表现更优。该药物已获FDA孤儿药认定，初创企业Unravel Biosciences将在哥伦比亚开展15例女性患者的临床试验，采用个性化n-of-1试验设计评估疗效。
突破性机制发现
研究揭示了瑞特综合征的新致病机制：MeCP2缺失导致不同组织中α-微管蛋白乙酰化状态异常（脑组织低乙酰化，肠道等组织高乙酰化）。伏立诺他的作用靶点超出已知的HDAC家族，通过调节该蛋白乙酰化改善细胞功能异常。这项发现为治疗其他多系统罕见病提供了新范式。
哈佛大学Wyss研究所所长Donald Ingber表示："AI驱动的靶点非依赖式药物发现方法，配合创新疾病模型，使瑞特综合征治疗研发速度大幅提升。这种模式将助力攻克其他未满足医疗需求的疾病。"
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