大脑中的葡萄糖储存可能在神经元病理退化过程中发挥比科学家此前意识到的更为重要的作用，这为治疗阿尔茨海默病等疾病开辟了新途径。
阿尔茨海默病是一种tau蛋白病，其特征是神经元内有害的tau蛋白堆积。然而，目前尚不清楚这些堆积是疾病的成因还是结果。一项新研究通过揭示tau蛋白与以糖原形式储存的葡萄糖之间的重要相互作用，提供了新的细节。
这项由美国巴克老龄化研究所（The Buck Institute for Research on Aging）领导的研究阐明了糖原在大脑中的功能。在此之前，糖原仅被视为肝脏和肌肉的能量储备。
“这项新研究挑战了这一观点，并且具有令人瞩目的意义，”巴克研究所的分子生物学家Pankaj Kapahi表示，“大脑中的糖原并非只是静止不动，它还参与了病理过程。”
基于先前发现的糖原与神经退行性病变之间的联系，研究人员在果蝇（Drosophila melanogaster）模型中的tau蛋白病变以及阿尔茨海默病患者的脑细胞中发现了糖原水平过高的证据。
进一步分析揭示了一个关键机制：tau蛋白干扰了糖原在大脑中的正常分解和利用，导致tau蛋白和糖原的危险堆积，同时降低了神经元保护屏障的功能。
研究人员观察了tau蛋白和糖原在果蝇大脑中的堆积效应。上图为正常大脑；下图为tau蛋白病变的大脑，显示空泡尺寸增加，箭头标出。（Bar等人，《自然代谢》，2025）
糖原磷酸化酶（GlyP）的活性对于这种相互作用至关重要，它是将糖原转化为身体可用燃料的主要酶。当研究人员提高果蝇体内的GlyP生产时，糖原储备得以重新利用，从而帮助抵抗细胞损伤。
“通过增强GlyP活性，脑细胞能够更好地解毒有害的活性氧物质，从而减少损伤，甚至延长tau蛋白病变模型果蝇的寿命，”巴克研究所生物学家Sudipta Bar表示。
研究团队还探讨了限制饮食——已知有助于改善大脑健康——是否会有所帮助。当患tau蛋白病变的果蝇被置于低蛋白饮食时，它们的寿命更长，脑损伤减少，这表明由饮食引起的代谢变化可以帮助提升GlyP的功能。
这一发现的重要性在于，它表明可以通过干预糖原和tau蛋白聚集来缓解大脑问题。研究人员还开发了一种基于8-Br-cAMP分子的药物，用以模拟饮食限制的效果，在果蝇实验中取得了类似的结果。
这项研究甚至可能与GLP-1受体激动剂（如Ozempic）的相关研究有关联，这类药物原本用于管理糖尿病和减重，但现在也显示出对抗痴呆症的潜力。研究人员推测，这可能是因为这些药物与糖原的一种代谢通路发生交互。
“通过发现神经元如何管理糖分，我们可能已经挖掘出一种新的治疗策略：通过针对细胞内部化学反应来抵抗与年龄相关的衰退，”Kapahi说道。
“随着社会老龄化趋势加剧，像这样的发现带来了希望，即通过更好地理解——甚至可能重新平衡——大脑隐藏的糖分密码，可以解锁对抗痴呆症的强大工具。”
该研究已发表于《自然代谢》（Nature Metabolism）。
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