在阿尔茨海默病和额颞叶痴呆（FTD）患者的脑组织中，研究人员发现了名为"核碎裂"(karyoptosis)的细胞死亡新机制的标记物。
在许多神经退行性疾病中，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）、阿尔茨海默病和额颞叶痴呆，神经元内会积累有毒水平的蛋白质，随后导致神经元死亡。虽然已知有其他形式的细胞死亡，如细胞凋亡（apoptosis），但它们并不能解释神经退行性疾病中所有的神经元损失。伦敦国王学院与英国痴呆症研究所合作开展的新研究，部分由阿尔茨海默病研究英国基金会资助，揭示了核碎裂可能是有毒蛋白质积累与神经元死亡之间的关键联系。
核碎裂是由有毒蛋白质积累触发的一系列化学反应，最终导致细胞死亡。当细胞通过核碎裂方式死亡时，细胞核（包含遗传信息的部分）会在解体前萎缩。
这项发表在《自然通讯》(Nature Communications)上的研究使用计算算法，对28名患有额颞叶痴呆或晚期阿尔茨海默病患者的3000个脑细胞进行了关键细胞死亡类型的识别。结果显示，阿尔茨海默病患者额叶皮层的细胞中有35%显示出核碎裂迹象，而健康老年对照组中这一比例仅为15%。
"这项研究是国王学院10年探索的成果，从我们首次在一种相对罕见的疾病中发现核碎裂，到发现它是影响数百万人的痴呆症的共同特征。"
该研究确定了一个控制核碎裂的关键机制，该机制可能由神经元中蛋白质聚集引起——这是神经退行性疾病的常见特征。在此通路中，有毒水平的蛋白质积累导致细胞核外层变得不稳定，进而导致其萎缩和解体。通过靶向此通路中充当"开关"的蛋白质（称为激酶），研究人员能够在培养皿中的大鼠神经元中降低核碎裂标志物的水平。具体而言，他们发现一种名为p38 MAP激酶的特定激酶与另一种蛋白质LaminB1之间的相互作用是阻止或减缓细胞核解体的关键靶点。
这一通路有望为延缓或预防痴呆症中核碎裂导致的细胞死亡提供新的治疗靶点。未来的工作将专注于选择性靶向这种蛋白质-激酶相互作用，以在人类中产生可行的治疗靶点。
"通过特异性靶向p38 MAP激酶和LaminB1之间的相互作用，我们可能减缓细胞死亡的过程，为针对特定神经退行性疾病的更精确治疗争取时间。"——伦敦国王学院精神病学、心理学和神经科学研究所功能基因组学讲师Manolis Fanto博士表示。
"大脑中细胞的死亡和损失是痴呆症患者经历的许多症状的驱动因素。我们的研究揭示了一系列可以协调脑细胞死亡的新化学事件。我们已经开始阐明核碎裂如何工作的路线图，我期待看到这可能在痴呆症研究界及更广泛领域推动的未来突破。"——伦敦国王学院英国痴呆症研究所高级研究员、论文第一作者Rebecca Casterton博士表示。
"几十年来，我们已经知道在阿尔茨海默病和额颞叶痴呆中，有毒蛋白质会积聚，但它们如何导致脑细胞损失的确切机制一直不清楚。
"核碎裂的发现是寻找能够阻止或减缓细胞损失的治疗方法靶点的关键一步。它可以帮助扩大针对疾病根本原因的治疗窗口，使我们更接近于治愈痴呆症。这就是为什么阿尔茨海默病研究英国基金会资助和支持研究。"——阿尔茨海默病研究英国基金会高级研究经理Sara Rodrigues博士表示。
这项工作主要由阿尔茨海默病研究英国基金会和生物技术和生物科学研究理事会国际合作伙伴关系资助。此外，还获得了英国医学研究委员会和英国痴呆症研究所的研究生奖学金资助。
《核碎裂介导蛋白毒性应激下的细胞死亡和神经退行性变》已发表在《自然通讯》上。
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