摘要： 额颞叶痴呆（FTD）是一种在患者职业巅峰期发作的破坏性疾病，常在记忆丧失出现之前就导致人格改变和行为问题。一种被称为aFTLD-U的罕见亚型因呈“散发性”、无家族史而极难研究。然而，研究人员取得了突破，确定了GOLGA8A基因中的重复扩展是一个主要遗传风险因素。该遗传信号在近60%的病例中出现，对一种散发性疾病来说异常强烈，为开发针对这种罕见痴呆的靶向治疗提供了首个真正的“生物学切入点”。
关键事实
- GOLGA8A关联： 利用先进的长读长测序，研究人员发现GOLGA8A基因中的“重复扩展”（一段重复的DNA序列）是aFTLD-U亚型的主要驱动因素。
- 异常强烈的信号： 尽管大多数散发性疾病的遗传关联较弱，但该重复扩展在大多数患者中出现，在许多病例中成为疾病的“先决条件”。
- 早发性： 这种特定形式的FTD通常在患者30或40多岁时出现，常被误诊为压力或精神问题。
- 诊断突破： 由于aFTLD-U此前只能通过尸检确认，这一遗传标记为在活体患者中实现更早期、更精确的诊断带来了希望。
来源： VIB
VIB和安特卫普大学的研究人员发现了一种罕见额颞叶痴呆的主要遗传风险因素。
这一发现今日发表于《自然·遗传学》，为一种难以研究的疾病亚型提供了生物学切入点。它不仅有助于改善诊断和患者分层，还为靶向治疗开辟了新途径。
新研究发现了非典型额颞叶变性的一种主要风险因素——特定DNA重复扩展，为治疗提供了新的生物学靶点。图片来源：Neuroscience News
额颞叶痴呆（FTD）不如阿尔茨海默病常见和广为人知，但它是较年轻人群痴呆的主要原因。它影响涉及行为、人格、决策和语言的大脑区域。因此，早期症状常包括社交行为改变、共情丧失、冲动或语言困难，有时在记忆问题变得明显前很久就已出现。Rosa Rademakers教授（VIB-安特卫普大学分子神经学中心）的职业生涯致力于绘制不同形式额颞叶痴呆的遗传基础。
“额颞叶痴呆常在患者仍在职业活跃期时发作。由于早期症状看起来像‘人格改变’或压力，确诊之路可能漫长，且在此过程中事业和关系可能受损。”
一种特定形式的疾病，专家称为aFTLD-U，以非典型额颞叶变性和泛素阳性包涵体为特征，这是一种区别于其他FTD亚型的病理标志。患者在三十多岁或四十多岁时就出现行为问题，但确诊只能在尸检时才能进行。
“由于这种亚型非常罕见，历史上难以大规模研究。然而，区分它变得越来越重要，因为不同的FTD亚型可能对治疗有不同的反应。”Rademakers说。
她寻找aFTLD-U遗传驱动因素的计划曾遭到一些人的怀疑，因为这种特定形式的疾病是散发性的，即没有家族史。但她坚持了下来，并于2022年获得了由博杜安国王基金会管理的100万欧元Generet罕见病研究奖，以揭示aFTLD-U的遗传原因和疾病机制。
一场全球基因搜索
研究人员花了数年时间进行国际合作，收集足够数量的这种罕见亚型患者的样本，以构建足以揭示清晰遗传信号的数据集。得益于Rademakers不断增加的样本库以及测序技术的进步，团队如今已确定了一个新的主要风险因素。
“首先，我们对59例经病理确认的aFTLD-U病例和数千名对照进行了全基因组关联研究。接下来，长读长测序数据使我们能够识别出GOLGA8A基因内含子中的一个重复扩展。”Rademakers实验室的博士后研究员Wouter De Coster博士说。
在他们的研究中，研究团队发现该重复在重复长度和重复序列组成上存在变异。重要的是，某些较长的扩展与aFTLD-U强烈相关。过去几年中，越来越多的重复扩展与不同疾病相关联，但这是首次涉及仅由两个核苷酸组成的重复。
“长读长测序对于揭示和表征这一重复至关重要。”De Coster说。“使用短读长测序，你通常无法解析像GOLGA8A这样的复杂遗传区域——我们每个人都有数十个拷贝——即使你已经知道要找什么。我们在长读长测序方面的深厚专业知识在这里真正发挥了关键作用。”
De Coster还强调了这一遗传信号有多么引人注目：“我们很少看到如此强的关联。即使在针对常见疾病的大规模研究中，信号通常也没有这么明显。这里的数据指向了一个异常强大的风险贡献。”
新问题与新希望
尽管这种新型重复的功能后果尚未完全明了，但其在近60%的aFTLD-U病例中的存在表明其在疾病生物学中扮演着基础性角色。该实验室现在正在研究这种重复在分子水平上做了什么，以及它如何影响易感脑区的基因调控和细胞过程。
研究人员意识到，新发现的重复并不能解释全部问题。
“我们认为这种风险因素在很大一部分患者中是疾病的某种‘先决条件’。”Rademakers解释说。“我们怀疑其他aFTLD-U患者可能也有类似的潜在遗传风险，只是我们尚未找到，也许存在于基因组其他难以分析的区域。我们也不知道为什么一些携带者会患病而另一些不会。尽管存在许多未解问题，但重要的是要认识到，我们第一次在潜在生物学上有了坚实的立足点，这对于迈向靶向治疗至关重要。”
这一发现也向今天任何被标记为“散发性”的疾病传达了一个更广泛的信息：即使没有明确的家族史，仍然可能存在显著的遗传贡献。Rademakers说，我们应该将此视为好消息，因为确定一个具体的遗传因素可以实现更早、更精确的诊断，并最终支持针对潜在机制的治疗。
关键问题解答
问：如果没有家族史，疾病怎么可能是遗传性的？
答： 这就是这项研究的重大“启示”。即使是“散发性”疾病——那些似乎不在家族中遗传的疾病——也可能具有巨大的遗传成分。在这种情况下，是我们DNA中一个特定的“口吃”（重复扩展），我们每个人都有，但在这些患者中，它要长得多。它不一定是传统意义上的“遗传”，但它是患者生物学的一部分。
问：为什么FTD影响人格而不是记忆？
答： 与通常始于记忆中心（海马）的阿尔茨海默病不同，FTD针对的是额叶和颞叶。这些区域负责社交行为、共情和决策。这就是为什么最初的迹象往往是冲动或丧失“社交过滤器”，这可能对事业和关系造成毁灭性影响。
问：现在有检测方法了吗？
答： 对于普通公众来说还没有，但这一发现使诊断测试成为可能。在近60%的病例中识别出这种重复扩展意味着医生最终可能通过血液测试在患者活着时确认这一特定亚型，而不是等待尸检。
编者注：
- 本文由Neuroscience News编辑编辑。
- 已全面审阅期刊论文。
- 由我方工作人员添加了额外背景信息。
关于这项痴呆症和FTD研究的新闻
作者： Gunnar De Winter
来源： VIB
联系方式： Gunnar De Winter – VIB
图片： 图片来源归Neuroscience News所有
原始研究： 开放获取。
“GOLGA8A中的重复扩展是非典型额颞叶变性伴泛素阳性包涵体的主要风险因素”作者：Wouter De Coster, Marleen Van den Broeck, Matt Baker, Nikhil B. Ghayal, Sarah Wynants, Anthony Batzler, Cyril Pottier, Sara Alidadiani, Fahri Küçükali, Gregory D. Jenkins, Rafaela Policarpo, Marka van Blitterswijk, Mariely DeJesus-Hernandez, Alexandra I. Soto-Beasley, Júlia Faura, Elise Coopman, Saskia Hutten, Merel O. Mol, David Wallon, Anne Sieben, Elizabeth C. Finger, Melissa E. Murray, Shelley L. Forrest, Maria C. Tartaglia, Claire Troakes, Jeroen G. J. van Rooij, Aivi T. Nguyen, R. Ross Reichard, Natalie L. Woodman, Alissa L. Nana, Sandra Weintraub, Tamar Gefen, Bart De Vil, Istvan Bodi, Oscar L. Lopez, Susana Boluda, Serge Belliard, Florence Lebert, Florent Marguet, Qinwen Mao, Marsel M. Mesulam, Adam L. Boxer, Mathieu Vandenbulcke, EunRan Suh, Jolien Schaeverbeke, Jean-Charles Lambert, Sonja W. Scholz, Clifton L. Dalgard, Bryan J. Traynor, Raphael J. Gibbs, Gerard D. Schellenberg, Dorothee Dormann, Geert Joris, Tim De Pooter, Peter De Rijk, Svenn D’Hert, Jasper Van Dongen, Julie van der Zee, Mojca Strazisar, Marla Gearing, Thomas Kukar, Margaret Flanagan, Sebastiaan Engelborghs, Bernardino Ghetti, Kathy L. Newell, Andrew King, Sigrun Roeber, Howard J. Rosen, Salvatore Spina, Patrick Cras, Nilüfer Ertekin-Taner, Zbigniew K. Wszolek, Ryan J. Uitti, William P. Cheshire, Wolfgang Singer, Jochen Herms, Keith A. Josephs, Jennifer L. Whitwell, Ronald C. Petersen, Florence Pasquier, Gaël Nicolas, Rudolph Castellani, Jonathan Glass, Bruce L. Miller, Gabor G. Kovacs, Robert A. Rissman, Annie Hiniker, Vincent Deramecourt, Lee-Cyn Ang, Jin Lee-Way, Vivianna M. Van Deerlin, Brittany N. Dugger, Dietmar R. Thal, Lea T. Grinberg, Carlos Cruchaga, Thomas Arzberger, David G. Munoz, Julia Keith, Lorne Zinman, Ekaterina Rogaeva, Edward B. Lee, Stephen J. Haggarty, Olaf Ansorge, Masud Husain, Glenda M. Halliday, Safa Al-Sarraj, Owen A. Ross, Kristel Sleegers, Rik Vandenberghe, Bradley F. Boeve, Neill R. Graff-Radford, Julia Kofler, Charles L. White III, Tammaryn Lashley, Manuela Neumann, Joanna M. Biernacka, William W. Seeley, Harro Seelaar, John C. van Swieten, Jonathan D. Rohrer, Dennis W. Dickson, Ian R. A. Mackenzie & Rosa Rademakers。Nature Genetics
DOI： 10.1038/s41588-026-02537-7
摘要
GOLGA8A中的重复扩展是非典型额颞叶变性伴泛素阳性包涵体的主要风险因素
非典型额颞叶变性伴泛素阳性包涵体（aFTLD-U）在神经病理学上以FET家族蛋白聚集为特征，临床上表现为散发性年轻发病的额颞叶痴呆。这里我们通过一项对59例经病理确认的aFTLD-U病例和3,153名对照的全基因组关联研究，描述了chr15q14上的一个主要风险位点（先导单核苷酸多态性rs549846383，P=5.85×10^−21，比值比26.7）。当结合来自额外28例aFTLD-U病例、3,712名对照和3,215名其他神经退行性疾病患者的数据，并利用1,715名个体的内部和公共长读长基因组测序数据时，我们在相关单倍型的GOLGA8A内含子中识别出一个串联重复扩展。我们发现重复长度、基序长度和基序序列存在变异，其中长的CT二聚体扩展与aFTLD-U强烈相关。尽管这一重复的功能后果尚不清楚，但其在近60%的aFTLD-U病例中的存在表明其在疾病发病机制中起着基础性作用。
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